A tamoxifen hatékonysága és biztonságossága Duchenne féle izomdisztrófiában – TAMDMD-tanulmány
Henzi és munkatársainak kutatócsoportja egy nagy III. fázisú vizsgálat során nem tudta megerősíteni az ígéretes preklinikai vizsgálati eredményeket.
A Duchenne-féle izomdisztrófia (DMD) egy recesszíven öröklődő betegség, amely főleg fiúkat érint. A betegséget az X-kromoszómán lévő dystrofin génben található hiba okozza, amely a vázizmok gyors és visszafordíthatatlan kötő- és zsírszövetté való átalakulását okozza.
Az érintettek és hozzátartozóik végzetes betegséggel és korlátozott terápiás lehetőségekkel néznek szembe. Klinikai gyakorlatban jelenleg csak a kortikoszteroidokat használják, amelyek valamelyest lassíthatják a betegség progresszióját.
Egy 2013-as preklinikai vizsgálat egy onkológiában használt gyógyszerrel új reményt adott a kezelési lehetőségek terén. A tamoxifen, egy ösztrogénreceptor-szabályozó, amelyet sikeresen alkalmaznak hormonreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő betegeknél. Állatkísérletekben, Duchenne féle izomdisztrófiában szenvedő egereket tamoxifennel kezeltek. A vizsgálat eredménye alapján a tamoxifen többek között az apoptózis megelőzését , a sejtmembránok stabilizálását, a fibrózis gátlását és a kalcium homeosztázis modulálását befolyásolja. Ezenkívül az állatok erőnléte javult, csökkent izomfáradtságot és a mozgásképesség normalizálódását mutatták. Az ígéretes eredményeket egy kiterjedt klinikai vizsgálat követte.
A TAMDMD-vizsgálatban 79 Duchenne-izomdisztrófiában szenvedő, 6 és 12 év közötti fiú vett részt, akiket 48 héten keresztül kezeltek. A többközpontú, randomizált, kettős-vak és placebo-kontrollos vizsgálat tervével a tamoxifen biztonságosságát és hatékonyságát kívánták megvizsgálni placebóval összehasonlítva. A kortikoszteroid-terápiát mindkét vizsgálati ágon folytatták. A vizsgálat elsődleges végpontját a mozgásképesség változása képezte a vizsgálati időszakban, amelyet a motorfunkciós mérés (MFM) pontszámának D1 alpontszámával mérve határozták meg. Bár az elemzések azt mutatják, hogy a betegség valamivel lassabban romlott a tamoxifennel kezelt fiúknál, az eredmények nem voltak sem klinikailag relevánsak, sem statisztikailag szignifikánsak. Ez vonatkozik az elsődleges, valamint a legtöbb másodlagos végpontra is. A tamoxifennel kezelt gyermekeknél, a hatóannyaggl összefüggésben érdemi mellékhatást, szövődményt nem tapasztaltak.
A tanulmány következtetése: a tamoxifen jelenleg nem javasolható a Duchenne féle izomdisztrófia kezelésére a napi klinikai gyakorlatban, mivel nem áll rendelkezésre elegendő klinikai bizonyíték a hatékonyságára vonatkozóan. Fontos kutatások ellenére ez idáig nem sikerült áttörést elérni a terápia terén, kezelési megközelítések széles skálája ellenére.
Professzor Servais egy kommentárjában kihangsúlyozza, hogy a negatív eredmény ellenére a tanulmány publikálásának több szempontból is nagy jelentősége van. Egyrészt mert bizonyította, hogy lehetséges akadémiai vizsgálóként, széles összefogásban támogatókat találni egy nagy nemzetközi vizsgálat megszervezéséhez, mely során érdemi pénzügyi nyereséggel nem kecsegtető (olcsó, korábban már más betegségben használt) hatóanyagok vizsgálata is megtörténhet. Márészt kiemelten fontosnak tartja a negatív eredménnyel zárult vizsgálatok publikálását. Sok hatóanyag igéretesnek bizonyult állatkísérletes modellekben, vagy akár fázis 1-2 vizsgálatokban, és a későbbiekben az eredmények nem voltak reprodukálhatóak fázis 3 vizsgálatban. Azonban ha klinikai vizsgálat tervezését hibáztatjuk a 3. fázisú vizsgálatok negatív eredményeiért, akkor figyelmen kívül hagyjuk, hogy egyetlen klinikai vizsgálati terv sem tesz hatásossá egy nem hatékony gyógyszert.
A tamoxifen-vizsgálat további fontos tanulsága, hogy az 1. fázisú vizsgálatok által generált elvárások kezelése és a korai hatékonysági jelek objektív értelmezése kollektív felelősség. A vizsgálóknak és a szponzoroknak óvatosabbnak kell lenniük, amikor rövid, nyílt, nem kontrollált 1. fázisú vizsgálatok alapján állítják egy-egy szer hatékonyságát. A tudományos publikációk szerzőinek vissza kell fogniuk lelkesedésüket a korai fázisú kísérletekből származó adatok bemutatása során. A klinikai vizsgálatok szervezőinek és a szponzorainak együtt kell működniük a betegek közösségével, hogy elkerüljék a közösségi médiában megjelenő hamis állításokat, amelyek túlértékelik az adott gyógyszer előnyeit. A korai eredmények pontos és kiegyensúlyozott értelmezése kulcsfontosságú a betegek és családjaik számára, hogy elkerüljük az indokolatlan és szükségtelen gyűjtéseket és közösségi finanszírozási kezdeményezéseket.
A kommentár legfontosabb üzenete, hogy a TAMDMD vizsgálat negatív eredménye ne tántorítsa el a közösséget attól, hogy folytassa az olcsó, más betegségekben már használt gyógyszerek vizsgálatát, amelyek világszerte alkalmasak lehetnek az érintettek kezelésére (országuk gazdasági helyzetétől függetlenül). Fontos szem előtt tartani, hogy a kortikoszteroidok az egyedüli gyógyszerek, amelyek egyértelműen működnek a Duchenne féle izomdisztrófiában szenvedő betegeknél. Amint a lehetséges terápiákat azonosítják, a korai fázisú vizsgálatok robusztus tervezését, lebonyolítását, értelmezését és értékelését prioritásként kell kezelni, hogy a klinikai értékelés végső szakaszában optimalizálják az erőforrások felhasználását.
Forrás:
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(23)00288-0/fulltext
Készítette: dr. Jockers Judit Xénia
2023. december 12.