A FUS (fused in sarcoma) gén egy DNS/RNS kötő fehérjét kódol, ami részt vesz az RNS-ek metabolizmusában, a DNS hibajavítás folyamatában és a sejtszintű stresszválaszban. A gén mutációit először 2009-ben írták le ALS hátterében, azóta több, mint 140 FUS génvariánst írtak le amiotrófiás laterálszklerózissal (ALS) élő betegekben.

A FUS gén mutációi igen ritka okai az ALS-nek, de hajlamosak nagyon agresszív betegséget okozni, amely serdülőkorban vagy fiatal felnőttkorban kezdődik. A FUS gén mutációi egy abnormális FUS fehérje termelődéséhez vezetnek, amelyről feltételezhető, hogy idegsejtkárosodást okoz. A gén variánsai az autoszomális domináns öröklésmenetet követik.

A jacifusen, más néven ulefnersen vagy ION363, egy kísérleti terápia, amelyet arra terveztek, hogy csökkentse a mutáns FUS termelését azáltal, hogy megzavarja, ahogyan a FUS leolvasódik mRNS-sé a génről, hogy fehérje képződhessen belőle. A terápiát injekció formájában adják a gerinccsatornába, vagyis intrathecalis injekcióval.

A kísérleti jacifusen terápiát általában jól tolerálták, és úgy tűnt, hogy lassította vagy akár visszafordította a betegség progresszióját egyes, FUS gén mutációi által okozott amiotrófiás laterálszklerózissal (ALS) élő betegeknél. Ez a 12 beteg (16–45 év közöttiek voltak) adatai alapján derül ki, akik a terápiát kiterjesztett hozzáférési program részeként kapták. A résztvevők a terápiát személyre szabott kezelési protokollok szerint kapták, medián 9,3 hónapig. A terápiát általában jól tolerálták, súlyos mellékhatásról nem számoltak be. A leggyakoribb, esetlegesen a terápia beadásához köthető mellékhatás a fejfájás volt.

A legtöbb résztvevőnél a neurofilament könnyűlánc (NfL) – az idegkárosodás markere – szintje legfeljebb 82,8%-kal csökkent 6 hónapos kezelés után. Ez különbözik az ALS tipikus lefolyásától, ahol az NfL-szintek emelkednek és magasak maradnak, ahogy a betegség előrehalad. Az NfL csökkenése ellenére a legtöbb beteg esetében a betegség progressziója jacifusen mellett is folytatódott, két jelentős kivétellel.

1. ábra. A neurofilament könnyűlánc marker alakulása a kezelés megkezdése óta eltelt idő függvényében betegenként lebontva

2. ábra. Az ALS-FRS-R pontszámok alakulása a kezelés megkezdése óta eltelt idő függvényében betegenként lebontva

1. beteg, egy fiatal nő esete

A beteget tinédzserkorában diagnosztizálták FUS asszociált ALS-sal. Körülbelül az első évben állapota romlott, és az ALSFRS-R pontszáma 28 pontról 8 pontra romlott az első 16 hónap alatt. De ezt követően állapota megfordult, és a következő évben a pontszáma körülbelül 20 pontra emelkedett, ahol az utolsó utánkövetés óta is maradt. Konkrétan ez azt jelenti, hogy visszanyerte elvesztett képességeit, beleértve a segítség nélküli járást és a lélegeztetőgép nélküli légzést. A nő még mindig életben van, és tovább élt, mint bármely dokumentált FUS mutációs ALS-sel élő ember.

2. beteg, egy fiatal férfi esete

A legtöbb vizsgálati résztvevő akkor kezdte a jacifusent, amikor tüneteik már meglehetősen előrehaladottak voltak, de egy harmincas éveiben járó férfi a terápia megkezdésekor még nem mutatott nyilvánvaló tüneteket. Családi kórelőzménye azonban pozitív volt FUS asszociált ALS-t tekintve és korábban azonosításra került a beteg esetében is egy patogén variáns FUS génben, valamint a tesztek csökkent elektromos aktivitást jeleztek az izmaiban, amit a klinikusok valószínűleg a betegség korai jelének tartottak. A férfi három éve szedi a jacifusent, és nem jelentkeztek tünetei a megfigyelési időszak alatt. Az izmainak elektromos aktivitása is javult.

Bár nem lehetünk biztosak abban, hogy ez a beteg hogyan vagy miként haladt volna klinikailag előre a betegségében, ha nem kap kezelést, ez az eset arra utal, hogy a jacifusen használható lehet ALS-t okozó FUS mutációt hordozóknál a betegség kezdetének késleltetésére vagy megelőzésére” – írták a kutatók.

Irodalom:

• https://alsnewstoday.com/news/treatment-jacifusen-shows-benefits-some-people-fus-als/
• Shneider, Neil A et al. “Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series.” Lancet (London, England) vol. 405,10494 (2025): 2075-2086. doi:10.1016/S0140-6736(25)00513-6 (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00513-6/fulltext)
• https://www.oligotherapeutics.org/targeting-als-fus-early-insights-from-the-jacifusen-ion363-case-series/
• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442224005179#cesec20

Készítette: dr. Nagy Zsófia Flóra