Van-e értelme típusokról és funkcionális kategóriákról beszélni? A kezelt SMA-1-es egyén valóban SMA-2 es páciens?

Az 5q gerincvelői izomsorvadással élők és családjaik, valamint az őket gondozó szakemberek életében is óriási áttörést, gyökeres változást hozott az új betegségmódosító terápiák (a Spinraza /nuszinerszen/, a Zolgensma /onaszemnogén abeparvovek/, majd az Evrysdi /riszdiplám/) kifejlesztése. A korábban, különösen a súlyosabb típusú SMA-val élők számára, csecsemőkori elhalálozást vagy komplikációkkal teli, megrövidült életet jelentő betegség kezelhető, hosszú távú állapottá enyhült (a kezelt SMA-s személyeknél a kezelés sikere igen nagy mértékben függ a kezelés megkezdésének időpontjától – újszülöttkorban megkezdett kezeléssel érhető el a maximális terápiás haszon. A terápiát tünetekkel terhelten megkezdőknek viszont továbbra is számos speciális szükséglete marad*

Ez az új, hosszú távú állapot új kihívásokat, új feladatokat jelent az SMA-val élők és gondozóik számára is. Az egyik kérdés, amit a betegségmódosító terápiák felvetnek, hogy van-e még értelme az SMA típusokba sorolásának. Az SMA-t hagyományosan, természetes betegséglefolyás esetén 0, 1, 2, 3 és 4-es típusokba sorolják. Ez a gyakorlat viszont az új terápiák fényében egyre nehezebben értelmezhető, hiszen egy kezelt SMA-1-es egyén ma ugyanazokat a mérföldköveket elérheti, mint egy kezeletlen 3-as típusú beteg (sőt, újszülöttkori kezeléssel teljesen tünetmentes állapotot is elérhet!). Nevezhetjük-e az újszülöttkorban kezelt, tünetmentes, járó, futó, ugráló kisgyermeket, vagy a tünetesen kezelt, ülő, segítséggel lépegetőt SMA-1 páciensnek? Ugyanakkor fontos terápiás következményei lehetnek a különböző típusokba tartozásnak: a kezelést tünetmentesen kezdőknél a várható prognózis miatt fontos a betegség súlyosságának megítélése, a szimptomatikus SMA-s egyéneknél pedig azért, mert az eltérő súlyosságú páciensek eltérően reagálnak a terápiákra, és eltérő gondozást igényelnek. A tünetes SMA-1-es páciensek univerzális szükséglete a légzéstámogatás (még akkor is, ha a „compliance” nem mindig megfelelő), és univerzális közöttük az abnormális nyelés is, emiatt nagyon gyakran van szükségük mesterséges táplálásra. Általában igaz, hogy a súlyosabb típusú páciensek kiegészítő gondozása komplexebb a terápiák mellett is, mint az enyhébb típusúaké, akkor is, ha motoros teljesítményükben esetleg felülmúlják az enyhébb típusú, de betegségmódosító kezelést később megkezdett pácienseket. A tünetes SMA-2 egyének kialakult kontraktúráit, scoliosisát az SMN-t célzó terápiák sem tudják helyreállítani, bár vegetatívan és motorosan is javulhat az állapotuk. Így jelenleg nincs konszenzus a helyes terminológiára és kategorizálásra vonatkozóan, az alábbiakban ezért különböző szempontokat és megfontolásokat ismertetünk.

Alfred Dubowitz, az SMA gondozás és kutatás egyik atyja, mindvégig ellenezte az SMA-nak a betegség kezdő időpontja szerinti, 1-2-3-as típusokba sorolását, annak figyelembe vételével, hogy az SMA egy betegség kontinuum és nincs két egyforma SMA páciens (Dubowitz 2009, 2017, 2019). Valóban, a típusokban gondolkodás eredményezhet egyfajta dobozokba sorolást, mely nem előremutató sem a szakemberek, sem az érintettek részére. Dubowitz azt javasolta, hogy – ha már ragaszkodunk a besoroláshoz - a betegség kezdetének idején alapuló, 1-2-3 kategóriák helyett decimális rendszerbe legyenek sorolva az érintettek, mégpedig nem a betegség tünetei megjelenésének időpontja, hanem a páciensek funkcionális állapota szerint. Funkcionális állapot alapján Dubowitz 0.1, 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.1, 2.5, 2.9, 3.1, 3.5, 3.9 és 4 csoportokat különített el, mely igen finom különbséget tud tenni az egyes érintettek között (ennek részletei túlmennének a jelen összefoglaló keretein, az olvasót az eredeti Dubowitz (2017) írás elolvasására bíztatjuk). Mindezt annak szemléltetésére tette, hogy az SMA egy spektrum, és minden páciens valahol a két véglet között foglal helyet, azonban nincs két pontosan egyforma SMA-s páciens. A súlyos, 1.1, 1.5 és 1.9 formáknál továbbá leírja, hogy egyetlen kardinális tulajdonság alapján azonosítható a betegség: ép diafragma mellett gyenge bordaközi izmok, ami a jellegzetes harang testalkatot és paradox légzést eredményezi, a betegség elején azonban még funkcionálisan ép légzéssel. Ez a jelenség teljesen egyedülálló jellemzője az SMA súlyos formájának. Rámutat arra is, hogy bármilyen terápia csak akkor lehet hasznos és eredményes ezeknél a betegeknél, ha a légzésfunkcióban és a mellkas alakjában egyértelmű javulást hoz. Ez igen fontos megfigyelés Dubowitz professzor részéről. A mai kezelt SMA-s felnőtt betegek pontosan ezt hangsúlyozzák maguk is, hogy a terápia sikerét legelsősorban is azon mérik, hgy a légzésfunkciójukat mennyire stabilizálta vagy javította, és ehhez képest a motoros funkciókat kevésbé tartják lényegesnek (Gusset és mtsai 2021). Fontos üzenet ez a terápia fejlesztők és a kezelő orvosok részére is: az egyoldalú motoros skálák használata helyett a terápiás sikert a légzésfunkcióban és bulbáris funkcióban elért stabilitás vagy javulás mérésén keresztül is meg kell ítélni, mérni kell. Szimptomatikusan terápiát kezdő SMA-1 gyermekeknél a légzésterápia továbbra is kiemelten fontos (Xiao és mtsai 2021), de még a presziptomatikus terápiakezdőknél is előfordul (a 2 SMN2 kópiás gyermekeknél elsősorban), hogy légzésterápiára van szükségük (De Vivo és mtsai 2019). Az SMN-t célzó terápiákkal kapcsolatban ezen a téren is gyűlik a tapasztalat: a nuszinerszen és a génterápia is stabilizálja vagy javítja a légzésfunkciót, azonban mindkét terápia mellett univerzális marad az abnormális nyelés SMA-1 pácienseknél, és gyakori a hörgőtágulat is. Így megmaradhat a légzéstámogatásra való igény, és kiemelten fontos a légzésfunkció és légúti fertőzések folyamatos nyomon követése (Chacko és mtsai 2022, 2023).

Bár Dubowitz professzor kategóriái sajnos nem terjedtek el a klinikai használatban, azonban a 0-1-2-3-4-es kategóriák túlságosan leegyszerűsítő mivoltát felismerve, a betegség tünetessé válásának időpontját és a maximális elért motoros funkciót is figyelembe véve, elterjedt az A, B és C kategóriák használata (0, 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 3A, 3B, 4) (lásd bővebben Chen 2020).  

Az új fenotípusokat jelentő, kezelt SMA-s páciensek esetében szokták javasolni a funkcionális kategóriák használatát (nem-ülő, ülő, járó) (Wirth és mtsai 2020), azonban csecsemők és kisgyermekek esetében, olyan életkorban, amikor ezek a képességek még fiziológiásan sem várhatók, ez a kategorizálás is problémás. Ráadásul a betegség komplikációi, pl. a scoliosis, ízületi kontraktúrák, de akár a bulbáris funkció is, nem vagy nem mindig mutatnak szoros összefüggést az éppen aktuális motoros képességekkel, hiszen pl. motorosan erős kezelt SMA-1-es kisgyermekeknél gyakran jelentkezik bulbáris gyengeség (önálló evésre képtelenség, gyenge mimikával és nehezített beszéddel), ugyanakkor mozgásra nagyon korlátozottan képes felnőtt betegek lehetnek vegetatívan stabilak, szájon át evők, jó mimikai készséggel. A kontraktúrák mértéke is igen egyéni. Tovább bonyolítja a képet, hogy az SMN mennyiségét növelő terápiák miatt alapvetően megváltozott prognózisú SMA-val élő páciensek idővel a természetes lefolyásnál nem megjelenő komplikációkat is mutathatnak. Jellemző például, hogy a korábban exklúziós kritériumként számon tartott arcizom gyengeség és mimikaszegénység a kezelt klassszikus SMA-s kisgyermekeknél idővel megjelenhet (ennek megfigyelésére korábban nem volt mód, hiszen a gyermekek sokkal rövidebb életkort értek meg SMN-t célzó kezelés nélkül).

Egy nemrégiben megjelent nagyon érdekes kutatás azt igazolta, hogy a különböző típusú SMA-val élők eltérően reagálnak a nuszinerszen kezelésre. Errico és munkatársai liquorban mértek anyagcsere termékeket nuszinerszen kezelt egyéneknél.  Azt tapasztalták, hogy valamennyi, nuszinerszen kezelésben részesülő SMA-s páciensnél jelentős változások mérhetők az aminosav anyagcserében a kezelés előtti állapothoz képest. Azonban eltérések is voltak: a súlyos, 1-es típusú pácienseknél elsősorban a glükóz anyagcseréje változott meg a kezeletlen állapothoz képest (és vált a kezeletlen 2-es típusúakéhoz hasonlóvá), míg az átmeneti, 2-es egyéneknél a zsírsav anyagcsere változását mérték (ami náluk a kezeletlen 3-as típusúakéhoz vált hasonlóvá) (Errico és mtsai 2022). Ezek az eredmények nemcsak arra mutatnak rá, hogy a központi idegrendszerbe beadott nuszinerszennek átfogó hatása van a perifériás szervek működésére, hanem egyben azt is sugallják, hogy étrendi úton (pl. bizonyos aminosavak fogyasztásával) a nuszinerszen terápiás hatékonyságát fokozni lehet.

Hasonló különbségeket tártak fel egy másik tanulmányban, ahol SMA-s páciensekből nyert fibroblaszt sejtek fehérje összetételét vizsgálták tömegspektrometriával. A három fő SMA típus fibroblasztjainak fehérje összetétele erősen eltért, ami arra utal, hogy a jövőben az azonosított fehérjék egy része biomarkerként is szolgálhat (Brown és mtsai 2022), egyben valószínűsíti, hogy ennyire különböző egyéneknél a terápiás válasz is el fog térni. Ezek a tanulmányok tehát amellett szólnak, hogy a szimptomatikus SMA-s egyéneknél a klinikumban továbbra is fontos a betegség típusának ismerete.   

Gyakran előfordul, hogy a kezelt „SMA-1” betegeket kezeletlen „SMA-2”-höz hasonlítják, ami nem szerencsés. Kétségkívül vannak hasonlóságok, mint a fenti anyagcsere tanulmány is mutatja. Viszont szakmaiatlan és pszichés szempontból is káros a kezelt súlyos típusú pácienst beskatulyázni – különösen a saját füle hallatára - („az ülés képességét elérte, de járni várhatóan nem fog”). Másrészt tény, hogy jelenleg senki nem tudja, milyen motoros funkciók elérésére képesek a kezelt SMA-val élők, ezért felesleges és az objektív szakmai hozzáállás hiányát tükrözi a jóslásokba bocsátkozás. Harmadrészt, amire Laurent Servais professzor hívja fel a figyelmünket (személyes kommunikáció), a kezelt SMA-val élő egyén folyamatosan fejlődik, míg a kezeletlen SMA-val élő folyamatosan hanyatlik. Ez egy olyan alapvető különbség, ami értelmetlenné teszi az összehasonlítást. Az is tény, hogy egy kezelt SMA-1-el élő eltérően fejlődik, mint egy kezeletlen SMA-2-vel élő, de igaz ez az SMA 2-re és 3-ra is: eltérő pl. a kyphosis és scoliosis progresszió, hiszen eltérő sorrendben, ütemben fejlődnek az izmok (Mercuri és mtsai 2022).

Összefoglalva tehát, jelenleg változó terminológiát követnek a szakemberek. A kategóriába soroláskor fontos különbséget tenni a preszimptomatikusan, illetve szimptomatikusan kezelést megkezdett SMA-s egyének között. A preszimptomatikus terápiakezdőknél valóban az SMN2 kópiaszám alapján csak nagyon durván jósolható, hogy melyik típusba tartoznának. Kivételt képeznek az újszülöttkorban szimptomatikus SMA-0-s csecsemők, illetve a pauciszimptomatikus, valószínűsíthetően SMA-1A és 1B csecsemők. Az ő esetükben még újszülöttkorban megkezdett kezeléssel sem érhető el teljes tünetmentesség (Pane és mtsai 2022). Az SMA-0 esetében nincs is konszenzus arra vonatkozóan, hogy van-e értelme, etikus-e a betegségmódosító terápiák adása (Tiberi és mtsai 2020). Az újszülöttkorban pauciszimptomatikus 2 SMN2 kópiás csecsemők pedig a tapasztalat szerint motorosan az egészségesnél lassabban fejlődnek, azonban az eddigi tapasztalat szerint sem Spinraza, sem Zolgensma mellett nem szorulnak légzéstámogatásra vagy mesterséges táplálásra (Strauss és mtsai 2022, De Vivo és mtsai 2019).

A ténylegesen tünetmentesen világra jövő SMA-s újszülöttek esetében a jövőben láthatjuk majd meg, hogy az eltérő kópiaszámú egyéneket milyen mértékben szükséges megkülönböztetni és eltérően gondozni. Mivel különösen a 2 SMN2 kópiás újszülöttek nagy fenotípusos szórást mutatnak (Pane és mtsai 2022), feltehetőleg az SMN2 kópiaszám mellett egyéb, jól leírt betegségmódosító genetikai tényezőket (pl. módosító variánsok az SMN2 génben) is érdemes lenne rutinszerűen elemezni az esetükben (Costa-Roger és mtsai 2021), de ez a gyakorlatban még csak jelenleg van kialakulóban. Valószínűleg azonban továbbra is érvényes lesz az, hogy nincs két egyforma SMA-val élő, hiszen számos egyéb genetikai és krönyezeti tényező is befolyásolja az SMA természetét, lefolyását, az SMN2 kópiaszám mellett.

A szimptomatikusan terápiát megkezdőknél a diagnózis során a típusba sorolás is megtörténik, és mivel a tapasztalat azt mutatja, hogy az eltérő súlyosságú betegek másképpen reagálnak a terápiákra, az ő esetükben valószínűleg van létjogosultsága a korábbi, történelmi kategóriák ismeretének és szem előtt tartásának.

A legfontosabb azonban, hogy minden pácienst egyénként, egyénileg kezeljünk, hogy az ő egyéni állapotának, adottságainak, sajátos igényeinek megfelelően tudja elérni a lehető legmagasabb funkcionalitást és tudja élni a lehető legteljesebb életet.

Források:

Brown, S.J.; Kline, R.A.; Synowsky, S.A.; Shirran, S.L.; Holt, I.; Sillence, K.A.; Claus, P.; Wirth, B.; Wishart, T.M.; Fuller, H.R. The Proteome Signatures of Fibroblasts from Patients with Severe, Intermediate and Mild Spinal Muscular Atrophy Show Limited Overlap. Cells 2022, 11, 2624. https://doi.org/10.3390/cells11172624

Chacko A, Sly PD, Ware RS, Begum N, Deegan S, Thomas N, Gauld LM. Effect of nusinersen on respiratory function in paediatric spinal muscular atrophy types 1-3. Thorax. 2022 Jan;77(1):40-46. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-216564.

Chacko A, Jeanne Marshall, Olivia Taylor, Jane McEniery, Peter D Sly, Leanne M Gauld: Dysphagia and Lung Disease in Children With Spinal Muscular Atrophy Treated With Disease Modifying Agents. Neurology Jan 2023, 10.1212/WNL.0000000000206826; DOI: 10.1212/WNL.0000000000206826

Chen, T.-H. New and Developing Therapies in Spinal Muscular Atrophy: From Genotype to Phenotype to Treatment and Where Do We Stand? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3297. https://doi.org/10.3390/ijms21093297

Costa-Roger, M.; Blasco-Pérez, L.; Cuscó, I.; Tizzano, E.F. The Importance of Digging into the Genetics of SMN Genes in the Therapeutic Scenario of Spinal Muscular Atrophy. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9029. https://doi.org/10.3390/ijms22169029

De Vivo, Darryl C.; Enrico Bertini, Kathryn J. Swoboda, Wuh-Liang Hwu, Thomas O. Crawford, Richard S. Finkel, Janbernd Kirschner, Nancy L. Kuntz, Julie A. Parsons, Monique M. Ryan, Russell J. Butterfield, Haluk Topaloglu, Tawfeg Ben-Omran, Valeria A. Sansone, Yuh-Jyh Jong, Francy Shu, John F. Staropoli, Douglas Kerr, Alfred W. Sandrock, Christopher Stebbins, Marco Petrillo, Gabriel Braley, Kristina Johnson, Richard Foster, Sarah Gheuens, Ishir Bhan, Sandra P. Reyna, Stephanie Fradette, Wildon Farwell, Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study, Neuromuscular Disorders, Volume 29, Issue 11, 2019, Pages 842-856, ISSN 0960-8966, https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.09.007.

Dubowitz, Victor: Ramblings in the history of spinal muscular atrophy, Neuromuscular Disorders, Volume 19, Issue 1, 2009, Pages 69-73, ISSN 0960-8966, https://doi.org/10.1016/j.nmd.2008.10.004.

Dubowitz Victor, Spinal Muscular Atrophy Revisited, Neuromuscular Disorders, Volume 29, Issue 6, 2019, Pages 413-414, ISSN 0960-8966, https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.008.

Dubowitz Victor, Sixty Years of Spinal Muscular Atrophy: A Personal Odyssey, Editor(s): Charlotte J. Sumner, Sergey Paushkin, Chien-Ping Ko, Spinal Muscular Atrophy, Academic Press, 2017, Pages xvii-xxi, ISBN 9780128036853, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-803685-3.06002-X.

Errico, F.; Marino, C.; Grimaldi, M.; Nuzzo, T.; Bassareo, V.; Valsecchi, V.; Panicucci, C.; Schiavi, E.D.; Mazza, T.; Bruno, C.; et al. Nusinersen Induces Disease- Severity-Specific Neurometabolic Effects in Spinal Muscular Atrophy. Biomolecules 2022, 12, 1431. https://doi.org/10.3390/biom12101431

Gusset N, Stalens C, Stumpe E, Klouvi L, Mejat A, Ouillade MC, de Lemus M. Understanding European patient expectations towards current therapeutic development in spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 2021 May;31(5):419-430. https://doi: 10.1016/j.nmd.2021.01.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33752935/

Mercuri, E., Sumner, C.J., Muntoni, F. et al. Spinal muscular atrophy. Nat Rev Dis Primers 8, 52 (2022). https://doi.org/10.1038/s41572-022-00380-8

Pane, M., Donati, M.A., Cutrona, C. et al. Neurological assessment of newborns with spinal muscular atrophy identified through neonatal screening. Eur J Pediatr 181, 2821–2829 (2022). https://doi.org/10.1007/s00431-022-04470-3

Strauss, K.A., Farrar, M.A., Muntoni, F. et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med 28, 1381–1389 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01866-4

Tiberi E, Costa S, Pane M, Priolo F, de Sanctis R, Romeo D, Tiziano FD, Conti G, Vento G, Mercuri E. Nusinersen in type 0 spinal muscular atrophy: should we treat? Ann Clin Transl Neurol. 2020 Dec;7(12):2481-2483. doi: 10.1002/acn3.51126.

Wirth B, Karakaya M, Kye MJ, Mendoza-Ferreira N. Twenty-Five Years of Spinal Muscular Atrophy Research: From Phenotype to Genotype to Therapy, and What Comes Next. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2020 Aug 31;21:231-261. doi: 10.1146/annurev-genom-102319-103602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32004094/

Xiao, Lena; Jackie Chiang, Reshma Amin, Paradigm shift in the era of disease-modifying therapies for Spinal Muscular Atrophy type 1: respiratory challenges and opportunities, Sleep Medicine, Volume 86, 2021, Pages 113-115, ISSN 1389-9457, https://doi.org/10.1016/j.sleep.2021.06.022.

* ez vonatkozik a génterápiás készítményt kapó gyermekekre is, azaz megalapozatlan a nuszinerszen kezelésben részesülő gyermekek génterápiára váltásától remélni olyan képességek megjelenését (pl. bulbáris funkció javulása, önálló járás), amelyet a nuszinerszen kezelés mellett nem értek el, bár természetesen egyéni, hogy ki melyik terápiára reagál a legjobban, így elképzelhető, hogy egy terápiaváltás funkcionális javulást hoz, azonban ennek az ellenkezője is előfordulhat

Készítette: dr. Szabó-Taylor Katalin