A ritka betegség európai definíció szerint olyan betegség, mely 100,000-ből kevesebb, mint 5 embert érint. A ritka betegségek nagy száma miatt viszont összességében a népesség kb. 3,5-6 %-át érinti ritka betegség, azaz világszerte kb. 260-450 millió embert, Európában kb. 30 millió embert! A leggyakoribb ritka betegségek (kb. 150 betegség) állnak a háttérben a ritka betegségben érintettek 80 %-ánál. A genomika fejlődésének köszönhetően ma már több mint 7000 pontosan leírt ritka betegséget tartunk számon, melyek túlnyomó többsége genetikai eredetű. A ritka betegségek 95 %-a jelenleg még nem kezelhető, ez azonban gyorsan változik.

Ultra ritka betegségnek tekinthetők azok a betegségek, melyek hátterében egyedi mutáció áll (n=1), vagy amelyek világszerte kevesebb, mint 30 egyént érintenek.

Az antiszenz oligonukleotidok (ASO) olyan betegségmódosító molekulák, melyek a ribonukleinsavak szintjén hatnak. Szerkezetüktől és bázissorrendjüktől függően képesek funkcionális fehérjék mennyiségének növelésére, hibás fehérjék szerkezetének javítására, illetve toxikus fehérjetermékek szintjének csökkentésére. Jelenleg a klinikumban a gerincvelői izomsorvadás (SMA), Duchenne izomdisztrófia, az amiotrófiás laterálszklerózis, illetve az örökletes transztiretin amiloidózis kezelésére léteznek ASO-k, azonban preklinikai és klinikai vizsgálatok folynak ASO-kkal számos egyéb neurodegeneratív kórkép kezelésére is. 

Szekvencia specifitásuk miatt az ASO-k ígéretes terápiás utat jelentenek ultra ritka örökletes betegségek kezelésére, olyan esetekben is, amikor egy érintett személynek egyéni, másnál nem leírt patogén variánsa van. Az eddigi legismertebb és legígéretesebb egyénre szabott ASO terápia a Milasen volt.

Mila Batten-kórban szenvedett, a neuronális ceroidális lipofuszcinózis (NCL) betegségek körébe tartozó súlyos, progresszív neurodegeneratív betegségben. Mila születésekor egészségesnek tűnt, fejlődése három éves koráig normálisan zajlott. Három évesen jelentkeztek az első, eleinte enyhe mozgásszervi tünetei, melyek fokozatosan romlottak. Bár számos orvosi vizsgálaton részt vett, diagnózis nem született. Hat évesen került kórházba hirtelen látásvesztés, diszfágia, diszartria és mozgáskoordináció vesztése miatt. Ekkor koponya MRI, 24 órás EEG vizsgálat, bőr biopszia és génpanel analízist követően ért véget a diagnosztikus odüsszeia: Mila NLC7-ben szenvedett, mely egy recesszív betegség. Ekkor viszont génpanel analízissel a betegség hátterében alló MFSD8 génnek csak az egyik patogén variánsát találták meg. A másik patogén variáns azonosításához teljes genom szekvenciaanalízisre volt szükség. Ez egy mély intronos variánsnak bizonyult, egy mobil SVA szekvencia (egy SINE-VNTR-Alu retrotranszpozon) épült be az MFSD8 gén 6-os és 7-es exonjai közé, ahová így egy stop kodont vezetett be, ezzel elrontva a szintetizálódó fehérjét. Azaz Mila az MFSD8 gén ún. compound heterozigóta patogén variánsait hordozta, két eltérő patogén variánst, melyek közül az egyik jól ismert, a másik pedig egy egyedi patogén variáns volt. A genetikai lelet alapján Dr Tim Yu, a Boston Children’s Hospital munkatársa, egy egyedi ASO molekulát tervezett, mely, a Spinrazahoz hasonlóan, az exon inklúziót fokozta, azaz a 7-es exon fehérjébe való átíródását tette lehetővé. A fejlesztés során több ASO molekulát is teszteltek a páciens bőrbiopsziájából kitenyésztett fibroblaszt sejteken. A leghatékonyabba működő ASO-t (azaz azt, amelyik a legnagyobb mértékű teljes fehérje szintetizálást tette lehetővé), választották ki. Az FDA, állatkísérletek végrehajtását követően, engedélyezte a gyógyszer használatát EAP (expanded access programme) keretein belül, így a genetikai diagnózistól eltelt kevesebb, mint egy éven belül elkezdődhettek az intratekális kezelések. A kezelés hatására Mila rohamainak száma és intenzitása csökkent, életminősége élete utolsó három évére így javult. A betegség progresszióját azonban a rohamok számának csökkenése ellenére sem tudta már feltartóztatni a gyógyszer, Mila agytérfogata zsugorodott, és 2021 februárjában, 10 évesen, elhunyt.

Mila történetétől inspirálva létrejött a non-profit N-lorem Alapítvány, mely ultraritka betegségben szenvedő emberek egyénre szabott terápiájának fejlesztését, annak finanszírozását támogatja https://www.nlorem.org/ , hiszen az ilyen jellegű terápiák fejlesztése, engedélyezése, az ezzel kapcsolatos finanszírozás és adminisztráció is egészen más megközelítést igényelnek, mint a szélesebb rétegek számára készített gyógyszerek esetében, ahol klasszikus, placebo kontrollált klinikai vizsgálatokat lehet folytatni.

Mila diagnózisa nagyon későn, a tünetek teljes, súlyos spektrumának jelentkezésekor született csak meg. Felmerül a kérdés, hogy ha korábban, enyhébb tünetek mellett, esetleg tünetmentes állapotban, újszülött korában kezdhette volna meg a kezelést, jobb terápiás hatást lehetett volna-e elérni. Az eddigi, spinális izomatróphiával (SMA) szerzett tapasztalatok alapján ez valószínűsíthető. Az SMA-nál a preszimptomatikus kezeléssel kapcsolatban szerzett drámaian pozitív tapasztalatok (azaz a preszimptomatikusan kezelt gyermekek normálisnak megfelelő vagy közel megfelelő fejlődése) azt eredményezték, hogy számos országban, így hazánkban is, újszülöttszűrő program (NBS) indult SMA-ra. Ma már több országban dolgoznak olyan projekteken, melyek keretein belül az újszülöttszűrést a jelenleg használatos, 20-30 betegséget felölelő panel mellett, teljes genom szekvencia analízissel (WGS) is kiegészítik. A legnagyobb szabású WGS NBS projekt az Egyesült Királyságban, a százezer genom projekt keretein belül zajlik. WGS során talált variánsok közül egyelőre csak az ismert variánsokra koncentrálnak az NBS kapcsán, olyan esetekben, amikor terápiás következménye van a diagnózisnak (azaz vagy létezik terápia, vagy más módon – pl. speciális diéta segítségével – mérsékelni lehet a tüneteket). Az újszülöttkori WGS átfogóbb használata a genetikai adatbázisok jelentős bővítése után válhat majd kézzelfogható realitássá.

Mila halálát követően édesanyja a személyre szabott ASO terápiák mellett az újszülöttkori teljes genom szekvenálás ügyéért is küzd (https://www.milasmiracle.org/ https://www.facebook.com/stopbatten). Az egyénre szabott terápiák is csak akkor lehetnek igazán hatékonyak, ha tünetmentes, vagy még tünetszegény állapotban kezdik meg a kezelést. Ez pedig ritka és ultraritka betegségek esetében újszülöttkori teljes genom szekvenálás nélkül elképzelhetetlen.

Hasonló egyénre szabott ASO terápiát időközben több más páciens számára is készítettek, ezek eredményeinek tudományos publikáció formájában történő megjelenése folyamatban van. ...

Az esetek ráirányítják a figyelmet arra, hogy a ritka és ultraritka betegségek valójában rengeteg egyént és családot érintenek, számottevő szenvedést okozva az egyén, a család és a társadalom szintjén is. Ahhoz, hogy a ritka és ultraritka betegségekből eredő szenvedést mérsékeljük, az egyénre szabott terápiák fejlesztése mellett a jövőben hatékony és átfogó hordozószűrő, illetve újszülöttszűrő programoknak is működnie kell.

Közösségi média oldalak, honlapok a témában:

n-Lorem: https://www.nlorem.org/  https://www.facebook.com/nloremfoundation

Orphanet: https://www.facebook.com/orphanet https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php

Eurordis: https://www.eurordis.org/ https://www.facebook.com/eurordis

MilasMiracle: https://www.milasmiracle.org/ https://www.facebook.com/stopbatten

100,000 Genomes Project: https://www.facebook.com/genomicsengland

Mila’s story on Genomics England: https://genomicsengland.podbean.com/e/milas-story/

Why is newborn screening so important for rare disease patients? Genomic screening at birth: https://cutt.ly/K0S1jsn

Források

Amanat, M.; Nemeth, C.L.; Fine, A.S.; Leung, D.G.; Fatemi, A. Antisense Oligonucleotide Therapy for the Nervous System: From Bench to Bedside with Emphasis on Pediatric Neurology. Pharmaceutics 2022, 14, 2389. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14112389

Aoki Y, Wood MJA. Emerging Oligonucleotide Therapeutics for Rare Neuromuscular Diseases. J
Neuromuscul Dis. 2021;8(6):869-884. doi: 10.3233/JND-200560. PMID: 34092651; PMCID: PMC8673547.

Crooke, S.T. A call to arms against ultra-rare diseases. Nat Biotechnol 39, 671–677 (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-00945-0

Kim, Jinkuk, Chunguang Hu,........ Timothy W. Yu: Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med 2019; 381:1644-1652. DOI: 10.1056/NEJMoa1813279 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1813279

Quemener, A.M.; Centomo, M.L.; Sax, S.L.; Panella, R. Small Drugs, Huge Impact: The Extraordinary Impact of Antisense Oligonucleotides in Research and Drug Development. Molecules 2022, 27, 536. https://doi.org/10.3390/molecules27020536

Vockley, J., Aartsma-Rus, A., Cohen, J. L., Cowsert, L. M., Howell, R. R., Yu, T. W., Wasserstein, M. P., & Defay, T. (2022). Whole-genome sequencing holds the key to the success of gene-targeted therapies. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, 1– 11. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.32017

Készítette: dr. Szabó-Taylor Katalin