Erythromycin vizsgálata Dystrophia myotonica 1-es típusában: multicentrikus, randomizált, kettősvak , placebo kontrollált, fázis 2 vizsgálat.

A dystrophia myotonica az egyik leggyakoribb felnőttkori neuromuszkuláris betegség, ami világszerte és Magyarországon is elterjedt. Két típusa ismert, az 1-es súlyosabb, változékonyabb, míg a 2-es enyhébb és lassúbb lefolyású.

A betegség lényege egy sejtmagban zajló ribonuklein-sav (RNS) érési zavar, aminek következtében az egész szervezetet érintő, azaz szisztémás betegség alakul ki. Az izomtüneteket izomgyengeség és sorvadás, valamint az izmok ellazulásának zavara, a myotonia jellemzi. (A betegek nem tudnak gyors mozgást végezni, az ökölbe szorított kézujjakat csak lassan tudják kinyújtani.) A nem-izom tünetek között megemlítendő a fiatalkori szürkehályog, inzulin rezisztencia, kardiológiai érintettség.

Valamennyi klinikai tünet hátterében az úgynevezett RNS toxicitás áll. A sejtmagban az örökítő anyag a dezoxi-ribonuklein-sav (DNS) ahhoz, hogy betölthesse funkcióját a DNS-ről messenger (m)RNS molekulák íródnak át. Az mRNS molekulák RNS-kötő fehérjékhez kapcsolódnak és egy érési folyamaton mennek át. A dystrophia myotonica-t okozó DMPK génben egészséges egyénekben is van egy szakasz, ahol változó számban ismétlődő bázis-hármasok (úgynevezett trinukleotid repeat) található. DM1-ben ezeknek az ismétlődésenek a száma jelentősen megemelkedik. Emiatt amikor a DNS-ről mRNS készül, egy kóros RNS képződik, ami megköti a magban az RNS-kötő fehérjéket (egyik legismertebb az MBNL1), így számos más RNS érése is károsodik, ez vezet a szisztémás tünetekhez.

Dystrophia myotonicát modellező állatkísérletekben az erythromycin jótékony hatását tudták igazolni, a gyógyszer szokásos adagja mellett. Az erythromycin egy szokványosan használt antibiotikum, könnyen elérhető, olcsó, és emberi gyógyításra már régóta alkalmazott készítmény. Erre alapozva tervezték meg a humán vizsgálatot.

A vizsgálat során 30 beteget kezeltek 24 hónapon át. A betegek egyharmada placebót, kétharmada erythromycin kapott két különböző adagban, naponta kétszer. A vizsgálat elsődleges célja a gyógyszer biztonságossága és tolerálhatósága volt, másodlagosan pedig a betegség klinikai és biokémiai jellemzőit követték, a betegek egy részénél izombiopsziát készítettek a vizsgálat kezdetén és végén.

A vizsgálat során csak egy betegnél volt súlyos mellékhatás (tüdőgyulladás), a gyomor-bélrendszeri mellékhatások gyakoriak voltak az erythromycin csoportban (25%), de a kezelést emiatt nem kellett megszakítani.

Az eredmények tekintetében  megállapították, hogy a biokémiai paraméterek javultak: az MBNL1 mennyisége emelkedett a kezelt betegek izomszövetében , míg a kreatin kináz (CK) a kezelt csoportban minimálisan csökkent, a kontroll csoportban emelkedett, ez a különbség nem volt szignifikáns. Ugyan megfigyeltek némi javulást a  kezelt betegeknél a klinikai paraméterekben (6-perces járásteszt, felső és alsó végtagi izomerő), valamint a betegek által kitöltött teszteredményekben, de ezek nem voltak szignifikánsak. Megjegyzik, hogy az betegek alacsony száma és a viszonylag rövid kezelési idő magyarázhatja a nem szignifikáns javulást, és folyamatban van egy nagyobb vizsgálat tervezése.

A betegségnek mind a mai napig nincs hatékony kezelési módja. A kis molekulák között a mexiletin pozitív hatását mutatták ki a szorítási myotoniára és a metformin esetében tudtak javulást kimutatni a 6-perces járástesztben. Egy másik kutatási vonal az antiszensz oligonukleotidok (ASO) vizsgálata, ezek a sejtekbe juttatva képesek a toxikus RNS megkötésére. Itt a nehézséget a gyógyszer bejuttatása jelenti az izomszövetbe, de a megfelelő technika kifejlesztése után ez a módszer jelenthet hatékony kezelést a betegeknek.

Források:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589537023005679

Készítette: dr. Pál Endre