Mit kell tudni a Miotóniás disztrófiáról?

A miotónás disztrófia az izomsorvadások egy olyan formája, amely az izomokon kívül számos más szervet is érint.

A miotónia szó az izmok elernyedési kepességének hiányát jelenti, a disztrófia szó pedig a fokozatosan romló izomkárosodásra utal, mely izomgyengeséghez és izomsorvadáshoz vezet. 

A betegség megnevezésére gyakran a görög neve alapján a “DM” rövidítést használják. Egy másik gyakran használt elnevezés a Steinert betegség, a betegséget 1909-ben eredetileg leíró német orvos alapján. 

A dystrophia myotonica (DM) az egyik leggyakoribb felnőttkori, autoszomális domináns módon öröklődő izombetegség. Gyakorisága 0,5–18,1/100 000, [1] mely Magyarországon kb. 10/100 000 gyakoriságot jelent. 

A betegség két altípusa ismert, melyek hátterében különböző mutációk állnak. Mindkét esetben a géneket felépítő molekulák, az ún. nukleotidok számában következik be változás a mutáció során, azaz bizonyos nukleotidszakaszok száma a génen belül megsokszorozódik. 

Az 1-es típusban a DMPK (dystrophia myotonica protein kináz), míg a 2-es típus esetében a ZNF9 (zink finger protein 9) nevezetű génekben történik meg a fent említett mutáció. [2]

Érdekes megjegyezni, hogy mindkét esetben a gének fehérjét nem kódoló szakasza érintett, azaz közvetlen kóros fehérjeproduktum nem keletkezik ezek okán. Ugyanakkor az érintett szakaszról átíródó RNS molekulák fontos szereppel bírnak az egyéb RNS-ek érését (utólagos szerkezeti átalakulását – splicing) szabályozó folyamatokban. Ezen szabályozó mechanizmusok olyan RNS molekulákat is érintenek, melyekről azonban fehérje íródik át, így közvetett módon végül mégis fehérjekárosodás alakul ki a mutáció következményeként. [3] A genetikai eltéréssel kapcsolatban azt is meg kell említenünk, hogy egyrészt a nukleotid ismétlődések száma egyenesen arányos a betegség klinikai súlyosságával, másrészt az öröklésmenet során a következő generációban ezen ismétlődések száma mindig magasabb, mint az azt megelőző generáció tagjaiban, így a betegség korábbi életszakaszban és súlyosabb tünetekkel jelentkezik. [4] Ezen jelenséget anticipációnak nevezzük. A betegség molekuláris hátteréről bővebben.

A betegség tünetei, megjelenése

A két típus (1-es és 2-es típus) eltérő módon jelenik meg. Míg az egyes típus esetén elsősorban az izmok érintettsége uralja a klinikai képet, a 2-es típusban szenvedő páciensek esetében az izomtünetek sokszor háttérbe szorulnak és az egyéb szervek érintettségét tükröző panaszok és tünetek kerülnek előtérbe. Mindkét esetben fontos azonban tisztázni, hogy a betegség multiszisztémás jellegű, azaz több szervet / szervrendszert érint, és az ezek károsodása következtében kialakuló tünetek együttesen befolyásolják a beteg állapotát, életminőségét és életkilátásait.

Az izomtünetek elsősorban a disztális területek (kezek ill. lábak) izomzatát érintik. Az említett testtájakon izomsorvadás (atrófia), és következményesen az izmok erejének csökkenése, izomgyengeség (parézis) alakul ki. Ezek a beteg mindennapi életét, hétköznapi cselekményeit jelentősen befolyásolhatják, hiszen előrehaladott esetekben a lábfej emelésének képtelensége a járás zavarához, ismételt elesésekhez és helyváltoztatási nehezítettséghez vezet, a beteg élettere beszűkülhet, míg a kéz izmainak sorvadása a mindennapi élet számos területén (főzés, takarítás, gépjárművezetés, stb…) komoly problémák és nehézségek forrása lehet. A kórkép előrehaladásával egyéb, ún. proximális (törzshöz közelebbi) izomcsoportok is érintetté válnak. 

Az izmok sorvadása nem csak a végtagokon, de az arc izmain is megmutatkozik. Jellegzetes megjelenést kölcsönöznek a betegnek az arcon megjelenő sajátosságok, mint a korai életkorban észlelhető homloktáji kopaszodás (korai frontális kopaszodás), az általában kétoldali szemhéjcsüngés (ptosis), előemelkedő ajkak és beesett arc, mely megjelenést együttesen miopátiás arc (facies myopathica) néven említjük. [6]

Az izomgyengeség mellett egy másik tünet, az ún, miotónia, azaz az izmok relaxációs, ellazítási képességének zavara rontja jelentős mértékben a betegek életminőségét. [7] Úgy kell ezt elképzelnünk, hogy a páciens megfog egy tárgyat, ökölbe szorítja a kezét vagy épp kezet fog valakivel, azonban ezt követően a behajlított ujjakat, ökölbe zárt kezet csak nagy nehézségek árán és igen lassan tudja kinyitni. Mindamellett, hogy a betegek számára az egyik legkellemetlenebb tünetről beszélünk, súlyos esetben, bizonyos foglalkozások esetén (fodrász, számítógéppel dolgozó szakember, tervezőmérnök, stb…) a beteg szakmai karrierjének végét is jelentheti.

Mint korábban már említésre került a betegség izomtünetein túl egyéb szervek érintettsége is tetten érhető. [8] 

Ezek között vezető helyen van a szem érintettsége, mely elsősorban szürkehályog (cataracta) formájában jelentkezik, sokszor már fiatal életkorban és gyakran mindkét szemet érintően.

Emellett fontos említeni a szív ingerületvezető rendszerének zavarait, mely szívritmuszavar kialakulásának forrása lehet. 

Egyes vizsgálatok szerint a dystrophia myotonica betegség a hirtelen szívhalál előfordulásának kockázatát növeli [9]. 

A betegek egy jelentős részénél megfigyelhető a szénhidrátháztartás zavara, mely enyhébb esetekben laboratóriumban kimérhető eltéréseket jelent csupán, komolyabb esetekben azonban kezelendő és szoros követést igénylő cukorbetegség (diabetes mellitus) kialakulásához vezet, melyről ismeretes, hogy számos belszervi probléma forrása lehet és modern társadalmunk egyik legnagyobb számú betegpopulációját jelenti. [10,11] 

Hasonlóan a szénhidrátanyagcsere zavarához a zsíranyagcsere sem marad érintetlen a legtöbb betegnél. Jelentős számban figyelhető meg az összkoleszterin és az LDH szint emelkedése, mely az ún. atherogén (azaz az erek elmeszesedését elősegítő) zsírháztartás kialakulásához vezet [12]. 

További, a fentieknél ritkábban észlelt rendellenességek az endokrinológiai zavarok, a pajzsmirigyfunkció károsodása, a nemi hormonok zavarai, alvászavarok, valamint a szellemi élet és kognitív funkciók károsodása.

A diagnózis felállítása, a beteggondozás kérdései

A betegség diagnózisát általában a klinikai kép alapján fel lehet állítani, de szükséges genetikai vizsgálattal is igazolni. A genetikai vizsgálat Magyarországon is elérhető, mind az 1-es, mind a 2-es típus hátterében álló mutációk esetében.

A korábban rutinszerűen, széles körben alkalmazott izombiopszia visszaszorulóban van, tekintettel, hogy a relatíve könnyen elérhető genetikai vizsgálat kevésbé invazív módon pontos diagnózis felállítását teszi lehetővé.

A diagnózis felállítását követően optimális esetben rendszeres állapotfelmérés javasolt. Ezen állapotfelmérés során, egy dinamométernek nevezett eszközzel, standard körülmények között (így az évek során készült kontroll vizsgálatok eredményei összehasonlíthatók) az izmok ereje számszerűsíthető, általában N (Newton)-ban megadott érték. Emellett a kis kézizmok állapotát jól tükrözi a szorítóerő meghatározása, szintén egy elektromos eszköz segítségével. Az izmok elernyedési képességének megítélése relaxációs tesztek alkalmazásával történik. A betegnek olyan feladatokat kell végrehajtani, melyekhez az izmok összehúzódása és elernyedése egyaránt szükséges (tízszer kiölteni a nyelvét, tízszer ökölbe szorítani a kezét, tízszer lecsukni a szemét, NHPT-nine hole peg test), a vizsgáló pedig rögzíti, hogy ezt mennyi idő alatt tudta elvégezni. Egyéb funkcionális tesztek (pl. 6 perces járásteszt) a beteg terhelhetőségének vizsgálatára szolgálnak.

A beteggondozás fontos eleme a rendszeres szűrővizsgálatokon való részvétel. Legfőképp rendszeres kardiológiai és szemészeti kontroll vizsgálatok, valamint az endokrin eltérések, a szénhidrátháztartás és zsírháztartás laboratóriumi monitorozása bírnak nagy jelentőséggel. Ezen rendszeres kontroll vizsgálatok jelentőségét húzza alá a tény, hogy a tudomány jelen állása szerint a miotóniás disztrófia nem gyógyítható betegség, így a beteggondozás legfőbb célja a betegek életminőségének megőrzése, és javítása, mely a társbetegségek időben történő felismerése és korrekt kezelése nélkül nem lehetséges.

Aktuális kezelési lehetőségek, folyamatban lévő kutatások

Gyógyszeres kezelési lehetőség, mely érdemben javít a betegek állapotán nem áll rendelkezésünkre. 

A myotonia kezelésére több vizsgálatban is kipróbált mexiletine eredményessége kérdéses, az említett vizsgálatok eltérő eredményekre jutottak. [13,14,15] 

A belszervi társbetegségek gyógyszeres kezelésére dystrophia myotonicával élő betegeknél kiforrott kezelési protokollok nem állnak rendelkezésre, ezek kezelése az egy-egy betegségre vonatkozó általános szakmai irányelvek szerint történik. A szív ingerületvezető zavarának terápiája némely esetekben pacemaker beültetését igényli. Cataracta kezelése szemműtéttel történhet.

Mint számos más izombetegség kapcsán, zajlanak kísérletek génterápiás eljárások kifejlesztésére, jelenleg azonban törzskönyvezett, forgalomban lévő gyógyszer a betegség oki kezelésére nem áll rendelkezésünkre.

Irodalomjegyzék

1. THEADOM, Alice, et al. Prevalence of muscular dystrophies: a systematic literature review. Neuroepidemiology, 2014, 43.3-4: 259-268.
2. MACHUCA‐TZILI, Laura; BROOK, David; HILTON‐JONES, David. Clinical and molecular aspects of the myotonic dystrophies: a review. Muscle & Nerve: Official Journal of the American Association of Electrodiagnostic Medicine, 2005, 32.1: 1-18.
3. HOLT, Ian, et al. Defective mRNA in myotonic dystrophy accumulates at the periphery of nuclear splicing speckles. Genes to Cells, 2007, 12.9: 1035-1048.
4. RAKOCEVIĆ-STOJANOVIĆ, V., et al. Intergenerational changes of CTG repeat depending on the sex of the transmitting parent in myotonic dystrophy type 1. European journal of neurology, 2005, 12.3: 236-237.
5. CHO, Diane H.; TAPSCOTT, Stephen J. Myotonic dystrophy: emerging mechanisms for DM1 and DM2. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2007, 1772.2: 195-204.
6. WORMLAND, B. Case report: Myotonic discharges in facial muscles and asymmetrical „facies myopathica “in a patient with myotonic dystrophy type 1. Klinische Neurophysiologie, 2006, 37.01: A248.
7. KANADIA, Rahul N., et al. Reversal of RNA missplicing and myotonia after muscleblind overexpression in a mouse poly (CUG) model for myotonic dystrophy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103.31: 11748-11753.
8. VARGA, Dávid; PÁL, Endre. A dystrophia myotonica 1-es típusának sokszervi megjelenése. Orvosi Hetilap, 2019, 160.37: 1447-1454.
9. GROH, William J., et al. Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1. New England Journal of Medicine, 2008, 358.25: 2688-2697.
10. RAKOCEVIC STOJANOVIC, V., et al. Leptin and the metabolic syndrome in patients with myotonic dystrophy type 1. Acta neurologica scandinavica, 2010, 121.2: 94-98.
11. LOVADI, Emese, et al. Elevated FGF 21 in myotonic dystrophy type 1 and mitochondrial diseases. Muscle & nerve, 2017, 55.4: 564-569.
12. TAKADA, Hiroto. Lipid metabolism in myotonic dystrophy. In: Myotonic Dystrophy. Springer, Singapore, 2018. p. 161-170.
13. HEATWOLE, Chad, et al. Mexiletine in myotonic dystrophy type 1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology, 2021, 96.2: e228-e240.
14. D'MELLO, Simon; SHUM, Ling. A review of the use of mexiletine in patients with myotonic dystrophy and non-dystrophic myotonia. European Journal of Hospital Pharmacy, 2016, 23.6: 359-363.
15. LOGIGIAN, E. L., et al. Mexiletine is an effective antimyotonia treatment in myotonic dystrophy type 1. Neurology, 2010, 74.18: 1441-1448.

Írta: dr. Varga Dávid

Lektorálta: Dr. Pál Endre