Kategóriák
- Izomdisztrófiák (8)
- Miopátiák (5)
- Ioncsatorna-betegségek (3)
- Mozgatóideg-betegségek (3)
- Metabolikus miopátiák (11)
- Perifériás idegbántalmak (3)
- Gyulladásos miopátiák (4)
- Ideg-izom átkapcsolódási-zavarok (3)
- Endokrin miopátiák (2)
- Mitokondriális miopátiák (9)
- Egyéb (1)
Charcot-Marie-Tooth betegség (CMT)
A Charcot-Marie-Tooth betegség (CMT) egy a környéki idegeket érintő genetikai betegség, melyben a mozgató és/vagy érző idegek károsodása disztálisan kialakuló izomgyengeséghez, izomsorvadáshoz és érzészavarokhoz vezet. A károsodás vagy a perifériás idegsejtek nyúlványában, az ún. axonban van (axonális forma), vagy az ezt körülvevő rétegben, a mielinhüvelyben (demielinizációs forma). A CMT az egyik leggyakoribb neuromuszkuláris kórkép, előfordulása 1:2500. A betegséget 1886-an írta le a francia Jean-Martin Charcot és Pierre Marie, illetve az angol származású Howard Henry Tooth, a betegség neve az ő nevükre utal. Egy másik elnevezés, az öröklődő motoros és szenzoros neuropátia (angolul hereditary motor sensory neuropathy; HSMN) is ugyanezt a betegséget jelöli.
Az elektrofiziológiai és morfológiai eltérések, a tünetek és a genetikai eltérések alapján az alábbi alcsoportokat különítjük el:
- CMT1: demielinizációs neuropátia (autoszómális domináns öröklődésű)
- CMT2: axonális neuropátia (autoszómális domináns öröklődésű)
- CMT3: súlyos, korai kezdetű szenzoros-motoros neuropátiák
- CMT4: autoszómális recesszív öröklődésű, demielinizációval járó forma
- CMTX: X –hez kötött öröklődésű
- CMTI: intermedier forma
Egyéb elnevezések
- CMT
- öröklődő motoros és szenzoros neuropátia = hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN)
- peroneális muszkuláris atrófia = peroneal muscular atrophy
- disztális öröklődő motoros neuropátia = distal hereditary motor neuropathy (dHMN)
- öröklődő szenzoros neuropátia = hereditary sensory neuropathy (HSN or HSAN)
- disztális spinális muszkuláris atrófia = distal spinal muscular atrophy (DSMA)
Milyen tünetekkel jár?
A tünetek általában kamaszkorban kezdődnek és fokozatosan fejlődnek ki, de korábban vagy később is jelentkezhetnek. A betegség lassú lefolyású, és a betegek sokáig aktívak maradnak, de előfordulhat olyan forma, melynél a légzőizmok kialakuló érintettsége rövidebb életkilátásokat jelenthet. A klinikai kép altípustól függően változó, az általánosságban előforduló tünetek a következők:
Izomerő- csökkenés
A lassan kialakuló izomerő csökkenés CMT esetén a disztális izmokat érinti. Legelőször az alsó végtag izmainál figyelhető meg a szimmetrikus gyengeség, mely a betegek járását jelentősen befolyásolja: mivel hátrahajlítani, megemelni a lábfejüket nem tudják, így jellegzetes, „szteppelő” járás alakul ki, az érintettek minden lépésnél „csapják” a lábfejüket. Később a kezekben, alkarokban is megjelenik a gyengeség, romlik a finommotorika, a betegeknek nehézséget okoz a gombolkozás, fésülködés stb. Az érintett végtagokban remegés is jelentkezhet. A gyengeség mellett az érintett izmok sorvadása, illetve reflexkiesés is jelen van.
Ízületi, és csontdeformitások
A disztális izomerő csökkenés és izomsorvadás miatt kialakuló tipikus járás mellett az ízületi deformitások adnak jellegzetes küllemet a betegeknek: tipikus a pes cavus, azaz a kivájt lábfej, ami kifejezetten magas lábboltozatot jelent. Ritkábban pes planus, magyarul bokasüllyedés vagy lúdtalp is lehet a betegség következménye. Ízületi kontraktúrák megjelenése akadályozhatja a betegeket a szabad mozgásban: a lábfej gyakran lefelé hajlított („spicc”) pozícióban, a kéz ujjai szintén hajlított pozícióban rögzülhetnek. Ritkább esetben egyéb, a törzs közelében lévő ízületekben is kialakul deformitás: gerincferdülés, vagy fokozott háti kyphosis, csípőficam alakulhat ki.
Neuropátia
Az érző idegek nyúlványainak (axonjainak) károsodása perifériás szenzoros (érző) neuropátiát eredményez. Ennek tünetei egyrészt fals érzetek képében jelennek meg: a betegek égő érzésről, fájdalomról, zsibbadásról, bizsergésről számolnak be, mely a lábfejekben, kézfejekben jelentkezik. Másrészt viszont érzéskiesés jelentkezik, hisz a sérült idegnyúlványon keresztül nem jut el az információ az idegvégződésektől az agyba. Sérül a fájdalom, a tapintás és hőérzékelés is, emiatt előfordulhat az, hogy a betegek kisebb sérüléseket (pl. ha belelépnek valamibe) nem is vesznek észre a végtagokon, így azok könnyen elfertőződhetnek. Gyakori még, hogy a betegek hideg kezekről és lábfejekről számolnak be.
Ritkán ugyan, de előfordul, hogy a hallásban részt vevő idegek érintettek: ez halláscsökkenéshez, siketséghez vezethet.
CMT1 – demielinizációs neuropátia
A CMT1 altípusba a demielinizációval járó formák tartoznak. Ez azt jelenti, hogy a károsodás az idegsejtek nyúlványát körülvevő mielinhüvelyben jön létre, mely normális helyzetben lehetővé tenné az ingerület gyors terjedését. A CMT1 a leggyakoribb altípus mind közül, kb. az összes esetek 2/3-át teszi ki. Öröklődésmenete autoszómális domináns.
A CMT1 a pontos genetikai mutáció alapján további 6 altípusra osztható:
| CMT1 | Előfordulási arány | Gén | Fehérje termék |
| CMT1A | 70-80% | PMP22 | perifériás mielin protein 22- duplikáció |
| CMT1B | 10-12% | MPZ | mielin protein zero |
| CMT1C | ~1% | LITAF | lipopoliszahacharid-indukált tumor nekrózis faktor-α |
| CMT1D | <1% | EGR2 | korai növekedési válasz protein 2 |
| CMT1E | ~1% | PMP22 | perifériás mielin protein 22- pontmutáció |
| CMT1F | <1% | AD | neurofilamentum könnyű polipeptid |
A CMT1A a leggyakoribb forma mind közül. Oka a PMP22 (perifériás mielin protein 22) gén duplikációja, mely miatt a PMP22 fehérje felszaporodik. Normális esetben a PMP22 az idegsejtek nyúlványát körülvevő mielinhüvely felépítésében vesz részt. Ez az altípus gyermekkorban jelentkező ügyetlenséggel kezdődik, jellegzetes, hogy a gyermekek nem tudnak futni. Tipikus, hogy egy idő után a betegek lábujjhegyen járnak, az izomgyengeség miatt pedig gyakori az ismétlődő bokaficam is. Az atrófia a lábszáron jelentkezik főleg, gólyalábhoz hasonló küllemet adna az érintetteknek. 10 év körül a felső végtagban is jelentkezik a gyengeség. Az érzészavar „kesztyűszerűen”, illetve „zokniszerűen” alakul ki.
CMT1B esetén korai és késői forma is ismert. A hiba itt az MPZ génben és az MPZ fehérje termelődésében/eloszlásában van, ez szintén azt eredményezi, hogy nem tud normális mielinhüvely kialakulni az idegsejtek nyúlványa körül. A korai/gyermekkori forma akár már csecsemőkorban jelentkezhet, súlyos motoros és szenzoros polineuropátiával jár. A 6-10 éves korban kezdődő betegség kevésbé súlyos. A késői forma 30-40 éves kor között jelentkezik.
A többi altípus meglehetősen ritka. Általánosságban elmondható a CMT1 altípusról, hogy az életkilátásokat nem rövidíti meg.
HNPP (Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies), vagyis öröklődő neuropátia, nyomásra kialakuló bénulásra való hajlammal. Ez a betegség a CMT1A-hoz hasonlóan a PMP22 génben kialakult mutáció miatt jön létre, azonban itt nem duplikáció, hanem deléció az ok. Ez azt jelenti, hogy ahelyett, hogy a génből kettő lenne (mindkét szülőtől egy-egy), ebben a betegségben csak egy van, így kevesebb PMP22 fehérje termelődik. Az öröklődésmenet autoszómális domináns. A betegség tünete a hirtelen kialakuló érzészavar és gyengeség nyomásnak vagy traumának kitett helyen a végtagokon. A tünetek nem véglegesek, visszafordíthatóak.
CMT2 – axonális neuropátia
CMT2 esetén magában az idegsejtek nyúlványában, azaz az axonokban van a probléma. Itt is számos további altípus ismert, melyek legtöbb esetben autoszómális domináns módon öröklődnek, néhány kivételtől eltekintve, melyek autoszómális recesszívek. A leggyakoribb ok az MFN2 génben kialakuló mutáció. Az összes CMT-s beteg 12-36%-a tartozik a CMT2 csoportba.
Alapvetően a tünetek nagyon hasonlóak a CMT1-nél leírtakhoz, azonban valamelyest később jelentkeznek, illetve kevésbé súlyosak. Az is jellemző, hogy inkább a motoros tünetek dominálnak, és nem a szenzorosak.
A CMT2 altípusai, illetve az azt kódoló gének és fehérje termékek az alábbi táblázatban láthatóak:
| CMT2 | Előfordulási arány | Gén | Fehérje termék |
| CMT2A1 | <1% | KIF1B | kinezinszerű protein KIF1B |
| CMT2A2 | 20% | MFN2 | mitofusin-2 |
| CMT2B | <1% | RAB7A | RAS-kapcsolt protein Rab-7 |
| CMT2B1 | <1% | LMNA | lamin A/C |
| CMT2B2 | <1% | MED25 | RNS polimeráz mediátor II transzkripciós egység |
| CMT2C | <1% | TRPV4 | tranziens receptor potenciál kation csatorna alcsalád V tag 4 |
| CMT2D | 3% | GARS | glicil-tRNS szintetáz |
| CMT2E/1F | 4% | NEFL | neurofilamentum könnyű polipeptid |
| CMT2F | <1% | HSPB1 | hő-shock proein béta-1 |
| CMT2G | <1% | 12q12-q13 | ismeretlen |
| CMT2H/2K | 5% | GDAP1 | gangliozid-indukált deifferenciálás kapcsolt protein-1 |
| CMT2I/2J | <1% | MPZ | mielin P0 protein |
| CMT2L | <1% | HSPB8 | hő-shock proein béta-8 |
| CMT2M | <1% | DNM2 | dinamin2 |
| CMT2N | <1% | AARS | alanil-tRNS-szintetáz, citoplazmás |
| CMT2O | <1% | DYNC1H1 | citoplazmás dinein 1 nehézlánc 1 |
| CMT2P | <1% | LRSAM1 | E3 ubiquitin-protein ligáz LRSAM1 |
| CMT2R | <1% | TRIM2 | tripartit-motívumot tartalmazó 2 |
| CMT2S | <1% | IGHMBP2 | DNS-kötő protein SMUBP-2 |
| CMT2T | <1% | DNAJB2 | DNSJ honológ alcsalád B tag 2 |
| CMT2U | <1% | MARS | metionin-tRNS ligáz, citoplazmás |
CMT3 - súlyos, korai kezdetű szenzoros-motoros neuropátiák (CMT3)
Ez az altípus kifejezetten súlyos, már csecsemő vagy kisdedkorban induló formája a CMT betegségnek.
Oka, hogy nem alakul ki normális mielinhüvely az idegsejtek nyúlványa körül. Két típusa van az öröklődés illetve az elektrofiziológiai paraméterek alapján: a kongenitális hypomielinizációs polineuropátia (CHN) és a Dejerine-Sottas-neuropátia szindróma (DSS).
A Dejerine-Sottas- neuropátia (leginkább az első életévben jelentkezik, demielinizációval járó, a motoros és szenzoros funkciókat egyaránt érintő forma. A mozgásfejlődés megkésett, a fokozódó izomgyengeség korán járásképtelenséghez vezet. Az érzészavar és a pes cavus szintén jellegzetes tünet.
A kongenitális hypomielinizációs polineuropátia még ennél is súlyosabb klinikai képpel jár. Létezik egészen újszülöttkorban induló formája, amikor is kifejezett a törzsizmok hipotóniája, a jelentős izomgyengeség gyengébb sírási hanggal, nyelés és légzészavarral, táplálási nehezítettséggel jár. Az orvos kiesett reflexeket észlel a vizsgálat során. Jelentősen elmarad a mozgásfejlődés, a betegek nagy része sajnos járni sem tanul meg élete során. Enyhébb, de szintén újszülöttkorban kezdődő tünetekkel járó formái vontatott mozgásfejlődéssel, enyhébb hipotóniával járnak, a kimenetel is kedvezőbb ezekben az esetekben.
A fenti két betegséget számos génen kialakuló mutáció okozhatja, közös jellemzőjük, hogy az általuk kódolt fehérje a mielinhüvely létrejöttéhez szükséges. A CHN betegséget leggyakrabban a PMP22 és az MPZ gén újkeletű mutációja okozza, de előfordulhat még az EGR2, MTMR2, SOX10 génen kialakuló mutáció is. A DSS betegség létrehozásában szintén szerepet játszhat a PMP22, MPZ gén, valamint a PRX és EGR2 gének is. Érdekes, hogy mind a PMP22, mind az MPZ génen kialakuló mutációk következtében kialakuló tünetek igen széles spektrumon mozognak: az egészen súlyos CMT3-tól a CMT1-en át a későbbi kezdetű, enyhébb lefolyású CMT2 típusig többféle betegség is kialakulhat. Autoszómális domináns és autoszómális recesszív öröklésmenet is ismert.
CMT4 – autoszómális recesszív öröklődésű, demielinizációval járó formák
Ez az alcsoport kifejezetten ritka, autoszómális recesszíven öröklődő, demielinizációval járó, azaz a mielinhüvely károsodásával járó formákat foglal magában. Általánosságban elmondható, hogy a CMT4 altípusok súlyosabb tünetekkel járnak, mint a CMT1, CMT2. Előfordulhat kifejezetten korai életkorban, ilyenkor hypotonia hívja fel a figyelmet a problémára. Az alap tünetek (izomgyengeség, sorvadás, neuropátia, ízületi deformitások) mellett egyéb kiegészítő tünetek, mint pl a siketség, arcdeformitások (facialis diszmorfia) is jellegzetesek lehetnek. Néhány altípusát vérrokon roma családokban írták le.
Az egyes altípusok, az érintett gének illetve fehérje termékek az alábbi táblázatban láthatóak:
| CMT4 | Előfordulási arány | Gén | Fehérje termék |
| CMT4A | <1% | GDAP1 | gangliozid indukált differenciáció asszociált protein1 |
| CMT4B1 | <1% | MTMR2 | miotubularin kapcsolt protein 2 |
| CMT4B2 | <1% | SBF2 | miotubularin kapcsolt protein 13 |
| CMT4B3 | <1% | SBF1 | |
| CMT4C | <1% | SH3TC2 | SH3 domén és tetratrikopeptid ismétlődéseket tartalmazó protein 2 |
| CMT4D | <1% | NDRG1 | protein NDRG1 |
| CMT4E | <1% | EGR2 | korai növekedési válasz protein 2 |
| CMT4F | <1% | PRX | periaxin |
| CMT4G | <1% | HK1 | hexokináz 1 |
| CMT4H | <1% | FDG4 | FYVE, Rho és PH domént tartalmazó protein 4 |
| CMT4J | <1% | FIG4 | foszfatidil-inozitol 3,5 bifoszfát |
CMTX – X-hez kötött öröklődésű formák
Ez az alcsoport a második leggyakoribb a CMT1 alcsoport után, az összes CMT-s beteg 10-15%-a tartozik ide. X-hez kötött recesszív és X-hez kötött domináns forma is ismert. Mivel a férfiaknak csak egy X kromoszómájuk van, bennük a betegség korábbi kezdettel, és súlyosabb formában jelentkezik. Nőkben gyakran előfordul, hogy annyira enyhék a tünetek, hogy csupán az elektrofiziológiai vizsgálat alapján merül fel a betegség. A gyermek vagy kamaszkorban jelentkező tünetek lassan progrediálnak, CMTX1 esetén előfordulhat, hogy idővel a betegek elveszítik járóképességüket. Ez az altípus is több további altípusra osztható, az izomgyengeség, sorvadás, neuropátia és ízületi deformitások mellett egyéb tünetek is jellemezhetik őket.
- CMTX1: ez a második leggyakoribb CMT típus a CMT1A után, az összes CMT beteg 7-12%-át, az X-hez kötött formák 50%-át teszi ki.
- CMTX2: az alap tünetek mellett intellektuális deficit is jellemzi
- CMTX3: piramispálya tünetek, spasztikus bénulás is előfordul
- CMTX4/Cowchock szindróma: az alap tünetek mellett intellektuális defektus és siketség is jellemzi
- CMTX5:siketség és optikus atrófia a kiegészítő tünetek (egy koreai családban írták le eddig a betegséget)
- CMTX6 (egy ausztrál családban írták le eddig a betegséget)
Az egyes altípusok, az érintett gének illetve fehérje termékek az alábbi táblázatban láthatóak:
| CMTX | Előfordulási arány | Gén | Fehérje termék |
| CMTX1 | 90% | GJB1 | „gap junction” béta-1 protein (connexin 32) |
| CMTX2 | <1% | Xp22.2 | |
| CMTX3 | <1% | Xq261 | |
| CMTX4/Chowchock-szindróma | <1% | AIFM1 | apoptosis indukáló faktor 1 |
| CMTX5 | <1% | PRPS1 | ribóz-foszfát-pirofoszfokináz-1 |
| CMTX6 | <1% | PDK3 | piruvát-dehidrogenáz kináz izoform 3 |
Intermedier forma
Ebbe a kategóriába azokat az eseteket sorolják, ahol keverten észlelhető axonális és demielinizációs károsodás is. Autoszómális recesszív és domináns öröklődésmenet is lehetséges.
Mi okozza a CMT betegséget?
A CMT a perifériás idegeket érintő betegség. Ezek az idegek lehetnek olyanok, melyek szenzoros, tehét érzékszervi információt juttatnak a test különböző részeiből a gerincvelőbe, ahonnan az majd tovább jut az agyba, de lehetnek motoros idegek is, melyek a mozgással kapcsolatos információt szállítják a gerincvelő és az izmok között. Az idegsejtek nyúlványát axonnak nevezzük, ezen keresztül terjed az információ. Ezt egy velőshüvelynek, vagy mielinhüvelynek nevezett réteg veszi körbe, mely egyrészt tápanyaggal és védelemmel látja el a nyúlványt, másrészt kiemelten fontos ahhoz, hogy az idegen keresztül gyorsan terjedhessen az ingerület. A leghosszabb idegek a legérzékenyebbek a károsodásra, érthető tehát, hogy a CMT tünetei a végtagok disztális részén kezdődnek. A CMT genetikai betegség, mely során vagy az axon, vagy a mielinhüvely, vagy mindkettő károsodik. Ma már több, mint 100 gén ismert, mely okozhatja, melyek mindegyike olyan fehérje kódolásáért felelős, ami vagy a mielinhüvely, vagy az axonok működéséhez szükséges. Öröklődhet autoszómális domináns, recesszív, vagy X-hez kötött módon is. Előfordul azonban az is, hogy a szülőkben nincs meg aza a genetikai mutáció, mely a gyermekükben a betegséget okozza, ilyenkor újonnan kialakuló, de novo mutációról beszélünk.
A CMT betegségnek több altípusa ismert, melyeket szomkkal jelölünk, és az altípusokon belül a genetikai eltérésnek megfelelő további altípusok léteznek, ezek betűjelzést kaptak.
Az egyes altípusok, és az azokat okozó genetikai eltérésekről bővebben fentebb olvashat.
Diagnózis
A diagnózis felállítása igazi kihívást jelenthet, az irodalomban gyakran olvashatunk arról, hogy a meg nem talált esetek miatt a betegség előfordulási gyakoriságára irányuló statisztikák nem teljesen pontosak.
Kiemelt jelentősége van a diagnózis felállításában az ún. elektrofiziógiai vizsgálatoknak (elektromiográfia/EMG, elektroneurográfia/ENG), mely az axonális vagy demielinizációs károsodás kimutatásában segíti az orvost.
Alapos klinikai gyanú esetén molekuláris genetikai vizsgálat szükséges, azonban a jelenleg elérhető vizsgálatok esetén is a pontos genetikai mutációt a betegek csupán kb 60%-ában lehet kimutatni.
Hogyan kezelhető?
A Charcot-Marie-Tooth-betegség célzott terápiája egyelőre nem ismert. A kezelés támogató jellegű, célja a tünetek csökkentése, mely magában foglalja a következőket: fizikoterápia, ortotikus cipőbetétek és lábmerevítők használata, valamint a deformitások javítását szolgáló korrekciós műtétek elvégzése.
További információért látogasson el:
Források:
https://www.mda.org/disease/charcot-marie-tooth
https://rarediseases.org/rare-diseases/charcot-marie-tooth-disease/
Hollódy K. (2019). "Gyermekneurológia." Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 364-369.
Készítette: dr. Hudák Mária Anna
2022. február 25.