Mit kell tudni a GSDIII-ról?

A glikogén tárolási betegség 3-as típusát az AGL gén által kódolt debranching enzim okozza. Ez az enzim a glikogén (egy összetett cukormolekula) glükózzá bontásának egyik utolsó lépését végzi, és hiányában a sejtekben tökéletlenül lebontott glikogén, ún.limit dextrin, halmozódik fel. A felhalmozódó tökéletlenül lebontott glikogén elsősorban a máj, a vázizmok és a szívizom normál funkcióját akadályozza. Az érintetteknél csecsemő- és kisgyermekkorban éhezés hatására ketotikus hipoglikémia, a máj megnagyobbodása ( hepatomegália ), és növekedési elmaradás jelentkezik. A klinikai tünetek többnyire az első életév végéig megjelennek.  

A GSDIII-nak négy altípusát különböztetjük meg: a GSDIIIa, IIIb, IIIc és IIId típusokat. A IIIa és IIIc típusoknál a máj és az izmok is érintettek, míg a IIIb és IIId típusnál elsősorban a máj érintett. A IIIa és IIIb típusok a gyakoribbak, az összes betegség kb. 85, illetve 15 %-áért felelősek, míg a IIIc é IIId típusok igen ritkák. 

Diagnózia során perifériás vérmintából végzett enzim aktivitás vizsgálatot, illetve molekuláris genetikai vizsgálatot végeznek. A máj, izmok és szív vizsgálatánál képalkotó eljárások, EKG, szérum biomarkerek és biopszia is szükségesek/informatívak lehetnek.

Egyéb elnevezések

Glikogén tárolási betegség III típus, GSD III, Debrancher glycogenosis, III-as típusú glycogenosis, Limit dextrinosis, Cori-betegség, Forbes-betegség, Cori-Forbes-betegség, Illingworth-Cori-Forbes-betegség, Amylo-1,6-glucosidase deficiency, Debrancher deficiency, Debranching enzyme deficiency

Megjegyzés: A glikogén tárolási betegségeknek számos formája ismert (0-XV), azonban ezek nem mindegyike jár együtt a vázizmokat érintő tünettel. 

Milyen tünetekkel jár?

A betegség jellegzetes tünetei már csecsemőkorban jelentkeznek. Jellemző az éhezés hatására fellépő hipoglikémia (alacsony vércukorszint). Szintén megjelenhet hiperlipidémia (a keringő zsírok emelkedett szintje a vérben), illetve a máj enzimek emelkedett értékei. Később az érintett gyermekeknél a máj megnagyobbodása alakul ki ( hepatomegália ). Serdülőkorban a máj mérete általában ismét visszatér a normál tartományba, azonban az érintettek egy kis részénél a májban jóindulatú daganatok (adenomák) jelenhetnek meg, illetve a májkárosodás fibrózis, cirrhózis, végül hepatocelluláris karcinóma kialakulásához vezethet. Az érintettek egy részénél a májkárosodás miatt májtranszplantáció válhat szükségessé. Az érintett gyermekek többnyire lassan növekednek és testmagasságuk elmarad az életkori átlagtól

A kifejezett izomgyengeség az élet során később – a 20-as, 30-as életévek során - jelenik meg. Az izom érintettségének mértéke nagyon változó a betegek körében, a romlás lassú és progresszív. Kora gyermekkorban általában hipotónia és enyhe miopátia jellemző, az érintett gyermekek gyakran lassabban érik el a mozgásos mérföldköveket, mint egészséges társaik, és jelentkezhet testmozgás intolerancia is. Fiatal felnőttkorra vagy a középkor eléréséig a miopátia súlyossá válhat, többnyire azonban nem vezet súlyos mozgáskorlátozottsághoz, az érintettek zöme nincs kerekesszékre utalva. Gyakran jelentkezhet viszont testmozgást követően fellépő izomfájdalom. Elsősorban a proximális (azaz törzshöz közeli) nagy izmok, a váll és csípő érintettek. Nyelési és légzési nehézség többnyire nem jellemző.

A betegek egy részénél a szívizom is érintett, kardiomiopátia jelentkezik, mely (bal kamrai vagy egyéb) hipertrófiával járhat együtt.

Egyéb szervek is érintettek lehetnek, így a betegek egy részénél csökkent csontsűrűség (adott esetben csontritkulás) jelenik meg. Szintén gyakran jelenik meg hiperkoleszterinémia, és különösen kisgyermekkorban hipertrigliceridémia. Endokrinológiai komplikációk is előfordulhatnak, így 2-es típusú cukorbetegség (mely valószínűleg a folyamatos szénhidrát bevitel miatt másodlagosan megjelenő komplikáció), nőknél a menstruációs ciklus zavara és policisztás petefészek (POC).

A mentális és szociális fejlődés általában normális.

Összességében elmondható, hogy a máj tünetei enyhülnek, a vázizmok és szívizom tünetei viszont súlyosbodnak az életkor előrehaladtával. Megfelelő diéta betartásával azonban a betegség prognózisa jó. 

Mi okozza a GSDIII-at?

A GSDIII hátterében az AGL gén hibája áll. Az AGL gén egy olyan enzimet kódol (amylo-alpha-1, 6-glucosidase; 4-alpha-glucanotransferase vagy glycogen debranching enzyme), amelynek a glikogén lebontásában van szerepe. Szervezetünk a felvett tápanyagok egy részét glikogén formájában raktározza el, elsősorban a májban és az izmokban, és étkezések között ezeket a raktárakat bontjuk le energiafelhasználás céljából. A glikogén egy összetett cukormolekula, mely számos glükóz (azaz szőlőcukor) molekulából áll. A glükóz molekulák egy része egyenesen kapcsolódik egymáshoz, mások elágazó láncokat képeznek. Az elágazó láncok azért fontosak, mert így a glikogén kisebb helyet foglal és könnyebben lebontható. Az AGL gén által kódolt debranching enzim ezeket az elágazó láncokat bontja le. Az enzim hibás működése azt eredményezi, hogy ezek az elágazó láncok nem, vagy csak elégtelenül bomlanak le, és az így keletkező elégtelenül lebontott glikogén, az ún. limit dextrin, felhalmozódik a sejtekben, különösen a máj- és izomsejtekben. A felhalmozódó hibás glikogén pedig ezen sejtek, szervek működésének zavarához vezet. 

Valamennyi eddig ismert AGL génhiba autoszomális recesszív öröklődésű betegséghez vezet, azaz mindkét nem egyforma mértékben érintett a betegségben, a szülők pedig többnyire tünetmentes hordozók. 

A betegség kimenetele

A betegség – ha a kora gyermekkori komplikációkat megfelelő gondozással sikerül elkerülni - lassú lefolyású, megfelelő gondozás mellett prognózisa jó. A betegek egy kis része szív- és májkomplikációk következtében idő előtt elhalálozik, azonban megfelelő gondozás mellett nem várható az élethosz jelentős megrövidülése. A csecsemő- és kisgyermekkori, kifejezetten a májat érintő problémák és hipoglikémia az életkor előrehaladtával mérséklődnek és teret adnak a szívet és vázizmokat érintő tüneteknek. A kisgyermekkori növekedési visszamaradás később kiegyensúlyozódik és felnőttkorra az érintettek testmagassága nem tér el az átlagtól. A miopátia általában nem vezet súlyos mozgáskorlátozottsághoz. Légzési és nyelési nehézségek sem jellemzőek, illetve általában enyhék, ha megjelennek. Az érintett gyermekek és felnőttek megfelelő gondozás mellett teljes értékű szociális életet élhetnek, részt tudnak venni normál iskolai nevelésben, illetve munkaképességük sem csökkent. A sport javasolt, de a kontakt sportokat a máj fokozott érzékenysége miatt kerülni kell. 

Hogyan kezelhető? 

A GSDIII által érintett betegek gondozása team munka, melyet általában anyagcsere szakértő koordinál. A team része kardiológus, neuromuszkuláris betegségekben jártas neurológus, gasztroenterológus, klinikai genetikus orvosok, valamint gyógytornász és dietetikus szakemberek. Jelenleg az érintettek gondozása elsősorban diéta betartásával, illetve gondos követéssel, a kardiológiai-, máj- és anyagcsere komplikációk korai felismerésével történik. Fejlesztés alatt állnak célzott (gén)terápiás eljárások is.

A betegek átfogó gondozására vonatkozó részletes iránymutatást a nemzetközi irányvonal dokumentumban foglalták össze: Irányvonal dokumentum 

Gyógyszeres terápiák

lásd klinikai vizsgálatok

Nem gyógyszeres kezelések

Jelenleg a GSDIII kezelése elsősorban diéta követésével történik. Csecsemők, kisgyermekek esetében elsősorban a hipoglikémia elkerülése a cél. Ennek érdekében kerülni kell a hosszabb éhomi periódusokat, gyakori, összetett szénhidrátokban gazdag étkezést kell biztosítani. Fontos kiegészítője az étrendnek a kukoricakeményítő, illetve szükség esetén éjjel folyamatos, enterális táplálás. Az alkalmazott kukoricakeményítő mennyisége kb. 4 óránként 1g/ttkg, azonban ennek pontos megállapítása a diéta kezdetekor gyakori vércukorszint méréssel történik. Szintén szóba jön a Glycosade használata, mely egy módosított, lassú oldódású kukoricakeményítő és az éjszakai hipoglikémia megelőzésére használható a GSD hepatikus (azaz a máj érintettségével járó) típusainál Glycosade. 

Mindazonáltal, vigyázni kell az adagolt szénhidrát pontos mennyiségére, mert a túlzott szénhidrátbevitel a glikogén raktárakat növeli és elhízáshoz vezet. A túlzott szénhidrát bevitel emelett kardiológiai komplikációkkal is korrelál a GSDIII-as betegeknél. A szukróz, laktóz és fruktóz nem kontraindikáltak. Magas fehérjetartalmú étrend ajánlott, 3-4 g fehérje/ttkg/nap az ajánlott mennyiség. A magas fehérjebevitelnek számos előnye van. Lehetővé teszi az étrendben a szénhidrátok arányának csökkentését, ezáltal csökkentve a glikogén felhalmozódást, hozzájárul ahhoz, hogy a szervezetben előállított glükóz nagyobb arányban aminosavakból állítódjon elő, lehetővé teszi az izmokban történő fehérje előállítás növelését, ami késleltetheti vagy enyhítheti az izom tüneteket. Egyes megfigyelések szerint a magas fehérjebevitel a hipertróf kardiomiopátia visszafejlődéséhez is vezethet. 

Szintén kedvező hatású lehet a ketogén diéta (ahol az energiabevitel akár 70 %-a is származhat zsírból!), különösen a vázizmok és szívizom működése szempontjából. Mind a magas fehérje-, mind a magas zsírtartalom bevezetése előtt tisztázni kell, hogy nincs-e ennek kontraindikációja az adott egyén esetében. 

Folyamatban lévő kutatások

Kinikai kísérletek folynak az UX053 elnevezésű készítménnyel. Ez egy lipid nanopartikulumba csomagolt mRNS, mely a hiányzó enzimet kódolja. Előzetes kutatások alapján állatmodellekben a készítmény csökkentette a májban tárolt glikogén mennyiségét. UX053 UX053 Clin Trial

További információért látogass el: 

UK Association for Glycogen Storage Disease

Nemzetközi irányvonal dokumentum: Guideline

Információs oldalak: 

MedLine GSDIII

OrphaNet GSDIII

WikiDoc GSDIII

Wikipedia Hu GSDIII

Tudományos publikációk: 

Berling, É, Laforêt, P, Wahbi, K, et al. Narrative review of glycogen storage disorder type III with a focus on neuromuscular, cardiac and therapeutic aspects. J Inherit Metab Dis. 2021; 44: 521– 533. https://doi.org/10.1002/jimd.12355

Kishnani, P., Austin, S., Arn, P. et al. Glycogen Storage Disease Type III diagnosis and management guidelines. Genet Med 12, 446–463 (2010). https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181e655b6

Molares-Vila, A.; Corbalán-Rivas, A.; Carnero-Gregorio, M.; González-Cespón, J.L.; Rodríguez-Cerdeira, C. Biomarkers in Glycogen Storage Diseases: An Update. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4381. https://doi.org/10.3390/ijms22094381 

Katalin M Ross, Iris A Ferrecchia, Kathryn R Dahlberg, Monika Dambska, Patrick T Ryan, David A Weinstein, Dietary Management of the Glycogen Storage Diseases: Evolution of Treatment and Ongoing Controversies, Advances in Nutrition, Volume 11, Issue 2, March 2020, Pages 439–446, https://doi.org/10.1093/advances/nmz092 

Rossi, A, Hoogeveen, IJ, Bastek, VB, et al. Dietary lipids in glycogen storage disease type III: A systematic literature study, case studies, and future recommendations. J Inherit Metab Dis. 2020; 43: 770– 777. https://doi.org/10.1002/jimd.12224

Sentner, C.P., Hoogeveen, I.J., Weinstein, D.A., Santer, R., Murphy, E., McKiernan, P.J., Steuerwald, U., Beauchamp, N.J., Taybert, J., Laforêt, P., Petit, F.M., Hubert, A., Labrune, P., Smit, G.P.A. and Derks, T.G.J. (2016), Glycogen storage disease type III: diagnosis, genotype, management, clinical course and outcome. J Inherit Metab Dis, 39: 697-704. https://doi.org/10.1007/s10545-016-9932-2

Készítette: dr. Szabó-Taylor Katalin