Mit kell tudni a disztális izombetegségről?

A disztális miopátiák vagy disztrófiák egy összefoglaló név, olyan betegségek tartoznak ide, melyek a törzstől távoli (azaz disztális) izmok (azaz az alkar, kézfej, alsó lábszár, lábfej) leépülésével, gyengeségével járnak. Öröklődésük autoszomális (azaz nem nemi kromoszómához kötött) recesszív vagy domináns is lehet. Általában az élet során viszonylag későn jelennek meg a tünetek és ezek a betegségek többnyire lassú állapotromlást okoznak. Több, mint 20 különböző betegség tartozik ebbe a csoportba, a pontos diagnózis felállításához az izmok vizsgálatán (elektromiográfia, biopszia, képalkotó eljárások) kívül molekuláris genetikai vizsgálat is elengedhetetlen.

A korábbi történelmi felosztás helyett ma ezeket a disztális miopátiákat a tünetek kezdete (korai, felnőttkori vagy késői), illetve az öröklésmenet (autoszomális domináns, autoszomáis recesszív, digén) alapján csoportosítjuk (Lsd. táblázat). Sajnos az így történő felosztás hátránya, hogy így az egyes csoportokba a betegség tünetei, fenotípusa alapján egymástól meglehetősen eltérő betegségek kerülnek. A disztális miopátiák diagnózisát tovább nehezíti, hogy bizonyos egyéb izombetegségek, amelyek egyébként nem ebbe a csoportba tartoznak, jelentkezhetnek elsősorban disztális tünetekkel. A későbbi kezelés, gondozás szempontjából azonban nagyon fontos, hogy a disztális miopátiákat ne egyéb, disztális tüneteket (is) mutató neuromuszkuláris betegséggel tévesszék össze (pl. FSHD, nemalin miopátia, miotóniás disztrófia).

A disztális miopátiák világszerte ritkák, mindeddig azonban nagyon kevés az információ ezen betegségek pontos gyakoriságáról.

Egyéb elnevezések

disztális izomdisztrófia, distal myopathy, distal muscular dystrophy, disztális izomsorvadás

Táblázat. A disztális miopátiák jelenlegi csoportosítása. A disztális miopátiák jelenlegi felosztása elsősorban azt a célt szolgálja, hogy a diagnózist végző szakember munkáját megkönnyítve, a tünetek kezdete és az öröklésmenet alapján a neurológus vagy klinikai genetikus le tudja szűkíteni a szóba jöhető betegségek számát, így a molekuláris genetikai vizsgálatot már célzottan lehessen végezni.

Öröklésmenet és ide tartozó betegségek	A betegség hátterében álló gén
Késői, autoszomális domináns
TIA1-asszociált disztális miopátia (Welander-miopátia, WDM)	TIA1
Tibiális disztális miopátia (Udd-miopátia, TDM)	TTN
Disztális ZASPopátia (Markesbery-Griggs-miopátia, Late onset distal myopathy, LODM, miofibrilláris miopátia 4-es típus, MFM4)	LDB3
Disztális myotilinopátia (Very late onset distal myopathy, VLODM, miofibrilláris miopátia 3-as típus MFM3)	MYOT
Matrin3-asszociált disztális miopátia (Distal myopathy with vocal cord and pharyngeal weakness, VCPDM, MPD2)	MATR3
VCP-asszociált disztális miopátia	VCP
Felnőttkori, autoszomális domináns
Disztális desminopátia (miofibrilláris miopátia 1-es típus, MFM1, hIBM1)	DESM
Disztális ABD-filaminopátia (Williams-miopátia, myopathy distal Type 4, MPD4)	FLNC
Alpha-B crystallin-asszociált disztális miopátia (miofibrilláris miopátia 2-es típus, MFM2)	CRYAB
Korai, autoszomális domináns
MYH7-asszociált disztális miopátia (Gowers-Laing-miopátia, myopathy distal Type 1, MPD1)	MYH7
KLHL-asszociált disztális miopátia	KLHL9
ACTA1-asszociált disztális miopátia	ACTA1
BICD2-asszociálat disztális miopátia	BICD2
Felnőttkori, autoszomális recesszív
Disztális diszferlinopátia (Miyoshi-miopátia 1, MMD1)	DYSF
Disztális anoctaminopátia (Miyoshi-miopátia 3, MMD3)	ANO5
GNE-asszociált disztális miopátia (Nonaka-miopátia, hereditary Inclusion body myositis, hIBM2)	GNE
Korai, autoszomális recesszív
Disztális nebulinopátia	NEB
Juvenilis recesszív titinopátia	TTN
ADSSL1-asszociált disztális miopátia (myopathy distal Type 5, MPD5)	ADSSL1)
Felnőttkori, digénes disztális miopátia
TIA1 és SQSTM1-asszociált miodegeneráció	SQSTM1/TIA1
Komplex fenotípusú disztális miopátia
Agrin-asszociált CMS disztális miopátiával	AGRN
Perifériás neuropátia, miopátia, halláskárosultság és rekedtség (PNMHH)	MYH14
Ismeretlen genotípusú disztális miopátia
Oculopharyngodisztális miopátia (OPDM)
Disztális miopátia 3-as típusa (myopathy distal Type 3, MPD3)
Miyoshi-miopátia 2, MMD2

Milyen tünetekkel jár?

A csoport nevét is adó vezértünet a törzstől távoli, disztális izmok fokozatos leépülése, gyengesége. Ezen belül nagyon eltérő, hogy pontosan melyik izmok, milyen módon és mértékben érintettek, még egy-egy érintett családon belül is eltérő lehet a betegség megjelenése és lefolyása. Többnyire azonban a disztális miopátiák lassú lefolyású betegségek.

Mi okozza a disztális miopátiát?

E nagyon eltérő betegségeket összefoglaló betegségcsoportnál nagyon különböző gének állnak az egyes betegségek hátterében, a betegség oka egyes esetekben nem is ismert. Lsd. táblázat

A betegség kimenetele

A disztális miopátiák általában viszonylag enyhe tünetekkel járó betegségek, az érintettek jó része megőrzi járóképességét (bár vannak viszonylag súlyosabb lefolyású disztális miopátiák is), az élethossz gyakran nem rövidül. Részletesebben lsd egyes kiemelt betegségeknél.

Hogyan kezelhető?

Jelenleg egyik disztális miopátia esetében sem áll rendelkezésre a betegség okát célzó terápia. Ezen betegségek pontos, molekuláris genetikai úton történő diagnózisa mégis fontos, nemcsak tudományos szempontból, hanem az egyes érintett egyén szempontjából is, hiszen megfelelő diagnózissal elkerülhető a hibás kezelés (pl. immunszuppresszív kezelés ha – helytelenül - autoimmun eredetű izomgyengeséget sejtenek a betegség hátterében).

A disztális miopátiák tüneti kezelése, gondozása, megfelel egyéb izombetegségeknél ismerteknek: ortézisek használata, fizioterápia, adott esetben sebészeti beavatkozás (pl. gerincferdülés, ízületi kontraktúrák kezelése), kardiológiai és pulmonológiai gondozás (ahol szükséges).

Egyes, gyakoribb disztális miopátiák részletesebben:

TIA1-asszociált disztális miopátia (Welander-miopátia, WDM)

A betegség legelső tünete általában a mutatóujj nyújtásának gyengesége, ezt követi a többi ujj nyújtásának csökkent képessége, majd a gyenge csuklóhajlítás, a kézizmok atrófiája, a lábfej és boka extensorainak (nyújtóizmainak) gyengesége. Általában a negyvenes, ötvenes életévekben jelentkeznek a tünetek, ennél azonban korábbi vagy későbbi kezdet is előfordul. Egyes betegeknél a tünetek az alsó végtagokon kezdődnek. A CK érték normál vagy enyhén emelkedett. EMG vizsgálattal jellegzetes miopátiás elváltozások mérhetők. A betegség hátterében a TIA1 gén patogén variánsai állnak. A TIA1 gén egy RNS-kötő fehérjét kódol, melynek a transzláció szabályozásában van szerepe a splicing és az ún. stressz granulumok szabályozása révén.

A betegség lefolyása nagyon lassú, így az érintettek megőrzik járóképességüket és élethosszuk sem rövidül. A mindennapi életben a legnagyobb problémát a kezek gyengesége és az előláb gyengesége jelentik, utóbbi jellegzetes ún. steppelő járást eredményez (a lábfej lógása miatt járáskor a térdeket minden lépésnél magasra kell emelni, hogy elkerülje az esést). A legtöbb beteg Svédországban és Finnországban ismert.

Tibiális disztális miopátia (Udd-miopátia, TDM)

Ez a betegség rendszerint a 35-40. életév után kezdődik, lassan, a boka mozgásának gyengülésével. Az előláb szintén érintett, ami a lábfej emelését nehezíti. A lábfejről az alsó lábszárra terjednek a tünetek, és a sípcsont melletti izmokat (tibialis anterior izom) érintik – innen a betegség neve. A tünetek azonban ennél később, a 60. életév után is kezdődhetnek, illetve az eddig nagyon ritka recesszív formánál a 20. életév után. A tünetek az első években lehetnek aszimmetrikusak. A felsőtestet nem érinti az izomgyengeség, jellemzően a 65-70. életév után azonban a betegek többnyire az alsó végtag proximális izmainak gyengeségét, különösen a hátsó combizom (hamstring) gyengeségét is érzik, ami nehezített járást eredményez. Többnyire azonban járóképesek maradnak az érintettek. MRI felvételen az alsó lábszár elülső részének zsíros degenerációja ábrázolódik, mely a sípcsont izmai (tibialis anterior izom) felől indul. A betegség hátterében a Titin fehérjét kódoló gén patogén variánsai állnak.

Disztális ZASPopátia (Markesbery-Griggs-miopátia)

A tünetek általában a 40. életév után kezdődnek. Eleinte többnyire a boka körüli izmok gyengeségét érzékelik a betegek, ami a lábemelést érinti. Később a kéz izmait is érinti a betegség, különösen az ujjak extensor izmait, illetve változó mértékben a proximális (törzsközeli) izmok is érintettek lehetnek. Egyes páciensek végtagöv típusú izomdisztrófiának megfelelő tüneteket mutatnak. A CK érték normál vagy enyhén emelkedett, EMG vizsgálattal krónikus miopátiás változások látszanak, változó mértékű spontánaktivitással. Szövettani metszeten az izom disztrófiája látszik a miofibrillumok érintettségével, valamint „rimmed” vakuólumok megjelenésével, amiért ez a betegség a „miofibrilláris miopátiák” közé sorolható. A betegség hátterében az LDB3 gén áll, mely a ZASP fehérjét kódolja. A ZASP fehérje az izomszövet egyik szerkezeti alkotóeleme, a szarkomer és a Z-vonal felépítésében vesz részt. Feltételezhető ezért, hogy a betegség tüneteit a ZASP fehérje más izomfehérjékkel való együttműködésének zavara okozza. Az LDB3 gén különböző patogén variánsai eltérő tünetek megjelenéséhez vezetnek. Bizonyos variánsok mellett kardiomiopátia alakul ki.

A betegség lassú lefolyású, 15-20 évvel az első tüneteket követően az érintettek egy része elveszíti a járóképességét. Ahol kardiológiai érintettség van, szükség lehet pacemaker beültetésére.

MYH7-asszociált disztális miopátia (Gowers-Laing-miopátia, MPD1)

A boka dorziflexiójának (azaz felfelé, „pipa” irányba állításának) gyengesége általában már kora gyermekkorban, az ötödik életév előtt, jelentkezik, jellemző továbbá, hogy a nagy lábujjak jellegzetesen lógnak. Később a nyak hajlítóizmainak, az ujjak nyújtóizmainak és egyes arcizmoknak a gyengesége is jelentkezik. A CK érték normál vagy enyhén emelkedett. A betegség hátterében a MYH7 gén patogén variánsai állnak. A MYH7 gén a lassú miozin nehéz láncát kódolja. Bár a betegség dominánsan öröklődik, nagyon gyakoriak a de novo mutációk, azaz negatív családi anamnézis mellett, a hibás variánst nem hordozó szülők ellenére, lép fel a betegség.

A betegség lefolyása nagyon lassú, többnyire megmarad az érintettek járóképessége, de előfordul súlyosabb lefolyású betegség is, mely a vállizmok érintettségével, gerincferdüléssel és az alsó végtagok törzsközeli izmainak gyengeségével jár.

Disztális diszferlinopátia (Miyoshi-miopátia 1, MMD1)

A tünetek általában a 20. és 30. életév közöt kezdődnek, gyakran a talpizmok plantárflexiójának (azaz a „spiccelésnek”) gyengeségével, melyet megelőzhetnek mialgiák (izomfájdalmak). Jellemző az alsó lábszár hátsó izmainak, azaz a vádlinak, az érintettsége, később a comb érintettsége is jelentkezik. A vádlinál jellegzetes megvastagodás, pszeudohipertrófia alakulhat ki (hasonlóan a Duchenne izomdisztrófia által érintetteknél).

A háttérben a diszferlin gén patogén variánsai állnak, hasonlóan, mint a végtagöv típusú izomdisztrófia 2B (LGDM2B) esetében – a két betegség fenotípusa nem is mindig megkülönböztethető. Egyéb disztális miopátiákkal ellentétben a CK érték erősen emelkedett, a normálérték 100-szorosa is lehet. Jellemző továbbá az izomrostok nekrózisa és gyulladása, ami hibás diagnózishoz is vezethet. A diszferlin hiánya biopsziával kimutatható.

Disztális anoctaminopátia (Miyoshi-miopátia 3, MMD3)

Ez a betegség a disztális diszferlinopátiához hasonlít, azonban a tünetek kezdete szélesebb életkori sávban jellemző, azaz a huszas évektől a hatvanas évekig bezárólag jelentkezhetnek az első tünetek. Hátterében az ANO5 (Anoctamin 5) gén patogén variánsai állnak.

A betegség a vádli izomzatának gyengeségével kezdődik, mely a talp plantárflexiójának gyengeségéhez vezet. A diszferlinopátiával ellentétben azonban itt jellemző az izmok aszimmetrikus érintettsége. Gyakran érintettek a proximális izmok és a felsőtest izomzata is. A CK érték erősen emelkedett, akár a normál érték 120-szorosa is lehet. EMG méréssel krónikus miopátiás változások mutatkoznak, különböző mértékű spontánaktivitással. Szövettani képen az izomrostok nekrózisa is jellemző.

Az érintettek egy része idővel elveszíti járóképességét.

GNE-asszociált disztális miopátia (Nonaka-miopátia, hIBM2)

Az első tünetek általában fiatal felnőttkorban jelentkeznek, többnyire a boka dorziflexió és a lábujj nyújtóizmok gyengeségével. Később a kezekre, és proximális izmokra, elsősorban a combizmokra, is átterjednek a tünetek. A CK érték közepesen emelkedett. A betegség lefolyása közepes vagy súlyos is lehet, 5-10 éven belül további tünetek jelentkeznek, megjelenik a jellegzetes „steppelő járás”, mely az előláb (lábfej) gyenge emelése miatt alakul ki. Mivel az érintett nem tudja megemelni az előlábát, magas térdemeléssel kompenzál, ami miatt úgy lépked, mintha lépcsőn menne felfelé. A legtöbb érintett 10-15 éven belül elveszíti járóképességét.

A betegség hátterében álló GNE gén egy enzimet kódol, melynek a sziálsav útvonalban van szerepe. Elégtelen működése miatt az izmokon nem jelenik meg kellő mennyiségű sziálsav. Jelenleg klinikai kísérletek folynak a sziálsav pótlására.

Szakirodalom:

Alexander Mensch, Stephan Zierz, Torsten KrayaKlassifikation, Phänotypen, Genotypen und diagnostisches Vorgehen. Distal myopathies. Classification, phenotypes, genotypes and diagnostic procedure. Nervenheilkunde 2019; 38(06): 381-388. DOI: 10.1055/a-0883-8064

Udd, B. Distal Myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep 14, 434 (2014).

https://doi.org/10.1007/s11910-013-0434-4

https://rarediseases.org/rare-diseases/distal-myopathy/

Készítette: dr. Szabó-Taylor Kata

2022. február 14.