Duchenne/Becker izomdisztrófia (DMD/BMD)

Mit kell tudni a Duchenne-Becker-féle izomdisztrófiáról?

A Duchenne- és a Becker-féle izomdisztrófia (DMD és BMD) egy örökletes, fokozódó izomgyengeséggel és az izomsejtek fokozatos károsodásával járó betegség. A kórképet az izomsejtek stabilitásához nélkülözhetetlen disztrofin fehérje módosulása okozza. A DMD és a BMD továbbá a kettő közötti átmeneti forma és a DMD-asszociált dilatatív kardiomiopátia (a szívizom elvékonyodásával és szívműködési elégtelenséggel járó kórkép) a disztrofinopátiák csoportjába tartoznak. Mind a négy forma egyaránt genetikai eredetű, a disztrofin gén hibája okozta megbetegedés. Súlyosságukban és kiterjedésükben eltérőek, azonban mindegyiket fokozatos romlás jellemez. A DMD-asszociált kardiomiopátia izolált szívizom érintettség jár, amihez ritkán társul egyéb, jellemzően igen enyhe izomérintettség. 

A DMD-t először egy francia ideggyógyász, Guillaume Benjamin Amand Duchenne írta le az 1860-as években. Tünetei kora gyermekkorban kezdődnek, általában 2-3 éves kor között. A betegség elsősorban fiúkat érint, azonban ritkán lányokban is megjelenhet.

A BMD-t első leírója, Peter Emil Becker német orvos után nevezték el az 1950-es években. A BMD a DMD-hez nagyon hasonló, tünetei általában enyhébbek és későbbi életkorban (5-60 év között) jelentkeznek, azonban a szívizom egyformán érintett lehet.

Gyakoriság, előfordulás

A DMD és BMD pontos gyakorisága szakirodalmi forrásonként eltérő lehet. Becslések szerint a DMD Európában és Észak-Amerikában kb. 100.000-ből 6 embert érint1. Az USA-ban évente 100.000-ből kb. 16, míg az Egyesült Királyságban 100.000-ből 20 újszülött fiút érint2. Évente minden 18.000-30.000-ik fiú születik BMD-vel3. A BMD prevalenciája széles határok között mozog, 1:11.000-100.0004

Egyéb elnevezések

DMD, Duchenne-féle izomdisztrófia, Ducenne-féle izomsorvadás

BMD, Becker-féle izomdisztrófia, Becker-féle izomsorvadás

DCM, Dilatatív cardiomyopathia, dilatatív kardiomiopátia, Kitágulásos szívizom-elfajulás, DMD-asszociált kardiomiopátia

Milyen tünetekkel jár?

A DMD vezető tünete a fokozódó izomgyengeség. Általában 2-3 éves kor körül kezdődik a törzsközeli izmok gyengeségével, mely fokozatosan a végtagok törzstől távolabbi részeire is kiterjed. Az izomgyengeség nemcsak a törzstől távolodó, hanem alulról felfelé haladó terjedést is mutat. Az érintett gyermeknek nehézséget jelent az ugrálás, a futás, a séta. A betegség tünete lehet még a vádlik megvastagodása, a kacsázó járás, valamint az ágyéki gerinc kifejezettebb görbülete. Később, a szív- és a légzőizmok is érintetté válnak. A progresszív izomgyengeség és következményes gerincferdülés miatt a tüdőkapacitás csökken, ami hirtelen légzési elégtelenséghez vezethet1.

A BMD a DMD-hez hasonló, azonban tünetei későbbi életkorban, általában a tinédzser és fiatal felnőttkor közötti életévekben jelentkeznek, kezdetük azonban széles határok (5-60 év) között mozog. Habár a BMD progressziója lassabb, ugyanakkor a DMD-hez képest kevésbé előrelátható. A DMD-hez hasonlóan ugyancsak a csípő- és medenceizmok, a combok, majd a vállak gyengesége jelentkezik először és a vádlik is gyakran megnagyobbodottak. A szívizom érintettsége BMD-ben is jelentős lehet5.

DMD-ben az izomgyengeség először a törzs közeli (csípő, comb, váll, felkar) vázizmokat érinti, majd azokról terjed a test többi részére. Az izomgyengeség progressziója nemcsak a törzstől kifelé, hanem a test alsó részéről felfelé irányuló is, vagyis először az alsó végtagok, majd a felsők érintettek. Az első életévekben a növekedési sebesség is lassabb DMD-ben, ami alacsonynövést eredményez.

A DMD-s fiúk gyakran később tanulnak meg járni.
Az LTBP4 gén és az SPP1 gén szabályozó régiójának bizonyos variációi ismerten befolyásolják, hogy mely életkorban következik be a járásképesség elvesztése és/vagy az izomerő hanyatlása. Kisgyermekeknél a szülők a vádlik vastagodására, az ún. pszeudohypertrophiára figyelhetnek fel, amit az izomszövet zsírszövetes átépülése és megnagyobbodása okoz. Ez az ál-/nem valódi izomszaporulat esetenként a combokon is megfigyelhető. Az óvodáskorú DMD-s gyermekek mozgása ügyetlen, gyakran elesnek. Az is figyelemfelkeltő lehet a szülők számára, hogy a gyermeknek nehézséget jelent a lépcsőn felfelé haladás, az ülésből felállás vagy a futás. Az ülésből felkeléskor a gyermek kezére támaszkodva segíti fel magát függőleges helyzetbe.

Iskoláskorban a gyermek lábujjhegyezve, vagy a talppárnára támaszkodva, kacsázva jár, gyakran megbotlik, elesik. Az egyensúly megőrzéséhez tartása megváltozik, hasát előre nyomva, vállait hátra szegve tartja. A gyermek számára gyakran a karok elemelése is nehézséget jelenthet.

A DMD-s gyermekek többsége 12 éves korára tolószék használatát igényli, ami egy fokozatos folyamat. Először általában a gyermek izomerejének megőrzésére, a korai kifáradás megelőzésére szolgál hosszabb távolságok megtételekor. A gyermekek gyakran a függetlenség visszanyerését tapasztalják, amikor elektromos tolószék használatára térnek át.

Tinédzserkorban a karok, lábak és a törzs mozgását igénylő aktivitások estén külső segítségre, mechanikai támogatásra lehet szükség.

A DMD-s betegek gyakran nem érik el a felnőttkort, tinédzser korukban vagy 20-as éveikben a légzési elégtelenség vagy a szívizom elgyengülése (dilatatív kardiomiopátia) vezet halálukhoz. A DMD-s betegek közül igen kevesen érik el a 30-as éveiket1.

BMD-ben a tünetek kezdete széles időintervallumban, 5-60 éves kor között kezdődhet. Az izmok degenerációja egyénenként rendkívül változó lehet. A BMD-s betegek még korai kezdet esetén is általában legalább 16 éves életkorukig, többnyire pedig felnőttkorukig járóképesek maradnak5.
Fájdalom és érzékelés
Az izomzat leépülése a disztrofinopathiákban önmagában véve nem jár fájdalommal. Néhányan időnkénti izomgörcsökről számolnak be, melyek általában jól kezelhetők vény nélkül kapható fájdalomcsillapítókkal.

Mivel az izomsorvadás közvetlenül nem érinti az idegeket, az érintés és egyéb érzéskvalitások teljesen épek marad, valamint az akaratlan szabályozás alatt álló simaizmok (húgyhólyag, belek, nemi funkciók) működése is1,5.
Szív
A disztrofin hiánya az azt tartalmazó szívizomzat (myocardium) gyengüléséhez, ún. kardiomiopátiához is vezethet, melyet a szövet kiterjedt hegesedése kísér. Az átépülő szívfal ingerületvezetése is megváltozhat, ezért szívritmuszavarok is előfordulhatnak. Felmérések alapján a DMD-s betegek mindegyikénél kialakul a kardiomiopátia és tünettana 18 éves életkorig.

Idővel, néha már tinédzserkorban, DMD-ben a kadiomiopátia az életet veszélyeztető mértékű lehet, ezért a szív állapota szorosan ellenőrizendő, általában egy gyermekkardiológus (szívgyógyász) által1.

A BMD-s betegek többségénél az első tünet a vázizmok gyengesége, azonban ritkán előfordulhat, hogy a kardiológiai tünetek, a szívizom gyengesége jelentkeznek előbb. BMD-sek EKG vizsgálatánál 60-70%-ban található szívérintettség, mely néha a fő tünete is lehet a betegségnek. A kötőszövetes átépülés mind a négy szívüreg izomzatára kiterjed, a következményes szívelégtelenség gyorsan romolhat, a tinédzserkorra életveszélyes súlyosságú lehet. Egyes BMD-s betegeknél a vázizmok közepesen, míg a szívizom súlyosan érintett lehet. Ez azért veszélyes, mert ilyen esetben a mozgásában kissé korlátozott személy a szív terhelhetőségéhez képest nagy megerőltetésnek teheti ki magát, ami a szívizomzat további károsodásához vezet. Ebből kifolyólag a BMD-s betegeknél is szükséges rendszeres kardiológiai ellenőrzés5.
Légzésfunkció
A légzéskapacitás rendszeres ellenőrzésének megkezdése 5-6 éves korban ajánlott. A rekeszizom és egyéb, a légvételt szabályozó izmok gyengülése is előbb-utóbb bekövetkezik, ami a be- és kilégzés hatékonyságának csökkenését eredményezi. A gyermekek nem számolnak be direkt a be- és kilégzések idejének csökkenéséről, azonban a légzésfunkció csökkenésére utaló tüneteik jelentkeznek: fejfájás, szellemi tompultság, koncentrációs nehézség, aluszékonyság, rémálmok. A tolószékhez kötött gyermekeknél a légzőkapacitás kifejezetten csökkent.

A gyengült légzőizmok miatt nehéz a köhögés, amely a légutak tisztulásához nélkülözhetetlen. Ez gyakori légúti fertőzésekhez, az egyszerű nátha tüdőgyulladássá alakulásához vezethet. Fontos a megelőzés, ezért ajánlott az influenza elleni védőoltás felvétele, valamint légúti megbetegedés esetén nélkülözhetetlen az idejében megkezdett megfelelő kezelés, a hatékony köhögés segítése1.
Tanulás
A DMD-vel érintettek kb. harmadánál áll fenn valamilyen mértékű tanulási nehézség. A súlyos értelmi elmaradás ritka. Feltételezések szerint a disztrofin rendellenességei az agyban apró eltéréseken keresztül okozzák a kognitív képességek és a viselkedés zavarát. A DMD-ben a tanulási nehézségek három fő területet érintenek: figyelemfókuszálás, verbális tanulás és memória, érzelmi interakció.

Tanulási nehézség gyanúja esetén fejlődés- vagy gyermek neuropszichológus állíthatja fel a diagnózist. Amennyiben tanulási nehézséget állapítanak meg a gyermeknél, pedagógiai és pszichológiai intervenció segíthet a problémán. Gyógypedagógus által javasolt technikák és gyakorlatok erősíthetik az érintett területeket1.

Az értelmi elmaradás és kognitív deficit BMD-ben a DMD-hez viszonyítva ritkább és enyhébb, a BMD-s betegek kb. 10%-ának alacsonyabb az IQ-ja 70-nél5.

Mi okozza a Duchenne-Becker féle izomdisztrófiát?

Genetikai háttér

Az 1980-as évekig keveset lehetett tudni az izomsorvadások okáról. 1986-ban azonosítottak kutatók az X-kromoszómán egy gént, melynek károsodása DMD-t, BMD-t, intermedier disztrofinopátiát vagy DMD-asszociált kardiomiopatiát okoz. 1987-ben a gén által kódolt fehérjét is azonosították, melyet disztrofinnak neveztek el. A disztrofin fehérje hiánya izomsejtekben azok törékenységét, sérülékenységét okozza. A disztrofinopátiáknak X-kromoszómához kötött recesszív öröklődésmenete van, amely általában a tünetmentes hordozó anya hibás disztrofin gént tartalmazó X-kromoszómájával öröklődik tovább. A disztrofinopátiák többnyire a fiúkat érintik, mivel nekik egyetlen X-kromoszómájuk és rajta egy disztrofin génjük van, szemben a lányokkal, akik két X-kromoszómával és két disztrofin génnel rendelkeznek. A recesszív öröklődésmenet azt jelenti, hogy amennyiben az adott személyben jelen van egy ép disztrofin gén, akkor nem alakul ki betegség. Az, hogy a négy disztrofinopátiából melyik alakul ki a disztrofin gén károsodásának típusától függ.DMD-ben a disztrofin gén hibája következtében nem termelődik disztrofin vagy teljesen funkcióképtelen, míg BMD-ben a gén hibája csak részleges funkcióvesztéshez vezet, ezért termelődik olyan disztrofin, amely valamelyest el tudja látni a szerepét. Ezért súlyosabbak és korábbi kezdetűek DMD-ben a disztrofinopátia tünetei, mint BMD-ben1,5.

 
A disztrofin fehérje a váz- és szívizomsejteket határoló sejthártyát védi az izomsejtek összehúzódása és relaxációja okozta mechanikai behatásoktól, ezáltal a sejteket a széteséstől. A disztrofin ezt a védő funkciót úgy látja el, hogy egyik végével a sejt közepéhez rögzíti a másik végéhez kapcsolódó sejthártyát, ezért rendkívül hosszú a fehérje. A végek közti hosszú szakaszt ismétlődő ún. spektrin elemek építik fel.

A disztrofin közepén található spektrin ismétlődő elemek fontos szerepet töltenek be két végi rész összekötésében. Ha a spektrin összekötő elemek száma csökken, a disztrofin fehérje még részlegesen, nem tökéletesen, de tud működni. BMD-ben a disztrofin gén mutációja hatására csökken a spektrin elemek száma, ami izomgyengeséghez vezet.

A disztrofin fehérje az erőátviteli funkción kívül állványként is szolgál számos, a sejthártya közelében elhelyezkedő molekula számára. A disztrofin hiánya miatt ezek a molekulák elmozdulnak a sejthártya közeléből és nem tudják ellátni funkciójukat.

Míg DMD-ben egyáltalán nem termelődik működőképest disztrofin, addig BMD-ben a disztrofin megrövidült, részleges funkciójú formája képződik. Ezáltal BMD-ben a disztrofin részleges védelmet nyújt az izomsejtek számára az ismétlődő alakváltozás okozta károsodás ellen, szemben a DMD-vel, ahol a sejtek gyorsabb és masszívabb szétesése tapasztalható.

A disztrofin gén a legnagyobb jelenleg ismert gén emberben, ami az X-kromoszóma rövid karján, az Xp21.2 lókuszon helyezkedik el (a lókusz a gén pozíciója egy kromoszómán). A disztrofin génvariációk többsége a gén egy vagy több szakaszának deléciója (hiánya). DMD-ben a génvariációk többsége olyan típusú, hogy a génről vagy egyáltalán nem képződik fehérje, vagy az teljesen funkcióképtelen.

A jól működő disztrofin hiánya káros következmények láncolatát indítja el. A váz- és szívizomsejtek szétesésével gyulladás alakul ki és válaszul azok helyén kötőszövet szaporodik fel. Az izomsejtek számának csökkenésével és a merev, összehúzódásra képtelen kötőszövet felszaporodásával fokozódó izomgyengeség lép fel1,5.
Öröklődés
A disztrofinopátiák elsősorban fiúkat érintenek, a nők általában nem betegek. A disztrofinopátiák X-kromoszómához kötött recesszív öröklődésmenetűek. Az X-hez kötöttség azt jelenti, hogy az X-kromoszómán található a disztrofin gén, ezért azzal együtt öröklődik át az utódra. A nők kettő X-kromoszómával és azokon egy-egy disztrofin génnel, míg a férfiak csupán egy X-kromoszómával és egy disztrofin génnel rendelkeznek. A recesszivitás azt jelenti, hogy amennyiben nőkben a hibás disztrofin gén mellett a másik ép, akkor utóbbi tudja pótolni a előbbi funkcióját, ezért nem okoz betegséget. Ezt az állapotot nőkben tünetmentes hordozóságnak nevezzük. Férfiakban az egyetlen disztrofin gén hibáját nem tudja átvenni semmi, ezért bennük a géneltérés mindenképpen a disztrofinopátia megjelenéséhez vezet.

A tünetmentes hordozó nők fiaiknak a két X-kromoszómájukból az egyiket örökítik tovább, vagyis a fiúgyermek vagy disztrofinopátiás lesz, vagy egészséges. Lánygyermekek esetében is vagy az ép vagy a károsodott disztrofint tartalmazó X-kromoszómát örökli az utód, azonban ilyenkor mindkét esetben egészséges lesz a gyermek, az egyik esetben nem hordozva a géneltérést, míg a másik esetben igen. Beteg férfiak lányaiknak mindenképp az egyetlen X-kromoszómájukat tudják átörökíteni, a lány utódok így mind tünetmentes hordozók lesznek, fiaiknak pedig mindenképp az Y-kromoszómájukat örökítik tovább, így a fiú utódok egészségesek lesznek.

A nők néhány esetben igen ritkán mutathatnak disztrofinopátiára jellemző tüneteket. Ez abban az esetben fordulhat elő, ha a lánygyermek mindkét disztrofin génje károsodott, vagy ha az ép disztrofin gén nem tudja átvenni a hibás működését. Utóbbi azért fordulhat elő, mert nőkben a két X-kromoszóma miatti kétszeres génmennyiség az ún. X-inaktiváció következtében „lefeleződik”, vagyis az egyik X-kromoszóma csendesített, géneket nem kifejező állapotba kerül. Az, hogy a két X-kromoszómából melyik inaktivált, többnyire véletlenszerű, azonban néhány X-kromoszóma eltérésben lehet jelentős eltolódás az egyik vagy másik X-kromoszóma javára. Amennyiben egy nőben a hibás disztrofin gént hordozó X-kromoszóma marad túlnyomó többségben aktív és az ép csendesített, akkor megjelennek a disztrofinopátia tünetei.

Lányoknál két hibás disztrofin gén egyidejű jelenlétére igen kicsi az esély. Ez vagy úgy jön létre, hogy hordozó anyától és disztrofinopátiás apától örökli a lány utód a két károsodott génpéldányt, vagy a gyermek csak egy hibás disztrofin gént örököl és a másik génpéldány hibája újonnan, magzati korban alakul ki valamely káros környezeti hatás következtében. Az újonnan megjelenő géneltérés fiúknál is előfordulhat, ezért nem minden esetben mutatható ki az anyai hordozóság disztrofinopátiás fiúgyermek esetén. Abban az esetben is lehet disztrofinopátiás fiúgyermek mindkét szülője egészséges (és genetikai vizsgálattal negatív, vagyis az édesanyánál hordozóság sem mutatható ki), ha az édesanyánál csak a petesejtek egy részében van jelen a géneltérés, ez az ún. ivari mozaicizmus. Ilyen esetben is emelkedett az ismétlődési kockázat a következő gyermekvállalás esetén. Az ivari mozaicizmus hagyományos, vérből történő genetikai vizsgálatokkal nem mutatható ki.

Abban az esetben, ha egy családban disztrofinopátiás betegség ismert, akár első, akár többedik gyermek vállalása előtt mindenképp javasolt genetikai tanácsadás az előfordulási kockázat tisztázása, megfelelő genetikai vizsgálat elvégzése céljából!

A disztrofin géneltérést hordozó nők általában ugyan nem betegek, de nagyobb a kockázatuk a dilatatív kardiomiopátia kialakulására, valamint a szélsőséges X-inaktiváció miatt későbbi életkorban, enyhébb formában megjelenhetnek a disztrofinopátia egyéb tünetei is. Tehát abban az esetben, ha egy nő hordozza a géneltérést, számára is rendszeres utánkövetés, orvosi ellenőrző vizsgálatok javasoltak1,5.

A betegség kimenetele

Nemrégiben a DMD-s fiúk még többnyire nem tudták megélni tinédzser koruk utáni éveiket, a tudomány fejlődésével mára azonban a szívműködést és légzést támogató módszerek javulásával a várható élettartam növekszik, egyesek 30-as éveiket is megélhetik1.

A legtöbb BMD-s személy közép- és kései felnőttkorukig viszonylag jó életminőségben élhetnek. Amennyiben BMD-ben a szívérintettség nem súlyos, normál vagy közel normál életminőség várható. A BMD-s betegek túlnyomó többsége minimum 30 évet él. Esetükben az elhalálozás átlagosan 40-es éveik közepén következik be. A halál fő oka a dilatatív kardiomiopátia okozta szívelégtelenség5.

Hogyan kezelhető?

A tudomány fejlődésének köszönhetően a disztrofinopátiás betegek a XXI. században tovább élhetnek, mint az előző évtizedekben, akár egészen jó életminőségben, felnőtt korukig. A disztrofinopátiák kezelése multidiszciplináris ellátást igényel, vagyis különböző speciális ellátási területek összehangolt működését annak érdekében, hogy a páciens a lehető legoptimálisabb, személyre szabott kezelésben részesülhessen, ami az elvárható legjobb életminőséget és leghosszabb élettartamot biztosíthatja számára. A kezelések segítik a komfort és a funkció megőrzését és meghosszabbíthatják az élettartamot1,5.

Gyógyszeres terápiák

A szív terhelését csökkentő gyógyszereket gyakran alkalmazzák a disztrofinopátiák okozta kardiomiopátia tüneti kezelésében (lásd: kardiológiai gondozás)1,5.

Kortikoszteroidok1,5

A kortikoszteroid gyógyszerek csoportja képezi a disztrofinopátiák kezelésének alapját, mivel igazoltan lassítják a betegség előrehaladását. Gyermekeknél ezért mielőbb, a jelentős izomsejtkárosodás előtt javasolt adagolásuk megkezdése. A kortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerek, közülük a prednison és a deflazacort bizonyítottan hatékony disztrofinopátiákban. Az FDA 2017. február 9-én engedélyezte a deflazacort (Emflaza, Calcort) alkalmazását DMD-ben, ami egy prednison származék (oxazolin derivatív prednison). 1 mg prednison 1,3 mg deflazacort hatáserősségének felel meg.

Számos tanulmány igazolta ezen gyógyszerek hatékonyságát disztrofinopátiákban. DMD-ben szignifikánsan (11%-kal) javult az izomerereje azoknak, akik prednison terápiában részesültek a placebot szedőkkel szemben. A rendszeres kortikoszteroid kezelés okozta javulás három hónapot követően érte el maximumát és másfél éven át maradt fenn. Emellett kimutathatóan rövidült az adott mozgásokhoz szükséges idő (pl. 4 lépcsőfok megtétele felfelé 43%-kal kevesebb időt igényelt prednison kezelés mellett, mint placeboval) és javult a légzésfunkció. A kortikoszteroidok a gerincferdülés rizikóját is csökkentik és késleltetik a járásképesség elvesztésének idejét. Három tanulmány a glükokortikoszteroid kezelés túlélésre gyakorolt jótékony hatását igazolta, egy pedig nem mutatott ki egyértelmű összefüggést a túlélés javulása és a szteroidkezelés között.

A prednison terápia a légzésfunkció javulását is eredményezi placebo-val kezelt betegcsoport eredményeihez viszonyítva. Az ún. forszírozott vitálkapacitás (FVC) 6 hónapot követő napi prednison kezelést követően 11%-kal javult a placebot szedő betegcsoport tüdőkapacitásához viszonyítva. [Az FVC egy dinamikus légzésfunkciót jellemző paraméter, melyet úgy határozunk meg, hogy teljes mély belégzés után maximális erővel fújjuk ki a levegőt és mérjük az adott időegység alatt kilégzett levegő térfogatot. Minél nagyobb az FVC értéke, annál jobb a tüdőkapacitás.]

A glükokortikoidok késleltethetik a gerincferdülés kialakulását és ezáltal csökkenthetik a műtéti korrekció szükségességét. A gerincferdülés kialakulásának kockázata szignifikánsan alacsonyabb azoknál, akik naponta deflazacort kezelésben részesülnek, mint a placeboval kezelteké, ezen kívül gerincműtét elvégzésére is ritkábban van szükség.

A csonttörések előfordulása glükokortikoiddal kezeltek esetében azonos a placebo-t szedőkével. Van olyan felmérés, mely szerint a DMD-ben használt glükokortikoid kezelés javítja a túlélést, míg más tanulmány ezt a kapcsolatot nem támasztja alá.

A kortikoszteroidok krónikus (hosszú távú) használata a DMD standard kezelésének egyik alapeleme, melynek mellékhatása lehet a testtömeg növekedése, az alacsonyabb testmagasság, aknék megjelenése, viselkedésváltozás, osteoporosis (csontritkulás), a hosszú csöves csontok és a csigolyák kompressziós törése. Ezek alapján a szteroiddal kezelt páciensek esetében rendszeresen javasolt ellenőrző képalkotó vizsgálat elvégzése a gerincről, mivel tünetmentesen is lehetnek csonteltérések. Csonttörés előfordulása esetén a kezelésbe gyermek endokrinológus bevonása szükséges.

A kortikoszteroid kezelés hirtelen elhagyása súlyos, életveszélyes szövődményhez vezethet, ezért adagolásuk csak fokozatos dóziscsökkentéssel hagyható el.

Exon-„áthidaló” gyógyszerek1,5

Egy-egy gén egy-egy adott fehérjét kódol, vagyis a génben lévő információsor alapján képződik a működőképes fehérje. A gén azonban ezt az információsort nem folyamatában tartalmazza, hanem fehérjét nem kódoló szakaszok, ún. intronok által elválasztva, mint egy mondatban a szavak és szóközök váltakozása. Az intronok a szóközök, míg a szavak a kódoló részek, az ún. exonok. Az, hogy egy gén hány exont tartalmaz, rá jellemző, génenként nagyon változó. A disztrofin fehérje és az azt kódoló gén is rendkívül hosszú, ezért a disztrofin gén nagyon sok exont (összesen 79-et) tartalmaz. A génről fehérje úgy tud képződni, hogy a génben lévő exonokban kódolt információ meghatározott sorrendben, az első exontól az utolsóig íródik át egy köztes molekulára, ún. mRNS-re, amelyről a fehérje képződik. A génben lévő elemi kódok hármas egységek, vagyis a fehérjeszálat alkotó minden egyes elemet három elem kódol a génben. Ezt a jelenséget, miszerint három génben lévő elem kódol egy fehérjében található elemet, leolvasási keretnek nevezzük. Disztrofinopátiákban a disztrofin gén eltérései (mutációi) más-más következménnyel járhatnak attól függően, hogy a gén kódjában bekövetkező módosulás milyen hatással van a leolvasási keretre. A gén kódjában bekövetkezhet olyan változás (korai stop kód), amely a fehérje képződése során annak korai csonkolódásához, vagyis csak egy rövidebb, csökkent funkciójú darabjának képződéséhez vezet. Ilyen géneltéréseknél jöhet szóba bizonyos esetekben az ún. exon-áthidaló gyógyszeres kezelés.

2016. szeptemberében az FDA engedélyezte az eteplirsen (Exondys) nevű exon-áthidaló gyógyszert, ami növeli a disztrofin fehérje képződését azoknál a betegeknél, akik olyan géneltéréssel rendelkeznek, amely alkalmas az 51-es számú exon áthidalására. 2018-ban az EMA elutasította az Európai Unión belüli alkalmazására benyújtott kérelmet6.

Az ataluren (más néven PTC124, Translarna) is egy hasonló szájon át szedhető gyógyszer, mely a hibás génrészlet átugrásával lehetővé teszi funkcióképes disztrofin fehérje képződését. A gyógyszer hatékonyságát számos tanulmány kimutatta. Az ataluren a disztrofinopátiás betegek azon kb. 10-15%-ánál alkalmazható, akik korai stop kódot eredményező úgynevezett nonsense géneltéréssel rendelkeznek (nmDMD). Az ataluren a disztrofinopathiák kezelésében engedélyezett készítmény az Egyesült Királyságban és az Európai Unióban is 2 éves, vagy idősebb, korai stop kódot eredményező génmutációval rendelkező DMD-s betegeknél. Az ataluren leggyakoribb mellékhatása a hányinger, hányás, emellett okozhat étvágycsökkenést, fogyást, fejfájást, magasvérnyomást, köhögést, orrvérzést, felhasi fájdalmat, flatulenciát (fokozott bélgázképződést), hasi diszkomfortérzést, székrekedést, bőrpírt, végtagfájdalmat, mellkasfali fájdalmat, véres vizeletet, vizelettartási zavart, lázat.

2019 decemberében engedélyezte az FDA a golodirsen (Vyondys53) exon-áthidaló gyógyszert, mely az 53-as exonban található korai stop kódot eredményező disztrofin géneltérések (a DMD-s betegek kb. 8%-a) kezelésére alkalmas.

2020 augusztusában az FDA ugyancsak egy 53-as exon áthidalására alkalmas gyógyszert, a viltolarsent (Viltepso) engedélyezte DMD kezelésében. Jelenleg sem a golodirsen sem a viltolarsen nem rendelkezik forgalombahozatali engedéllyel az Európai Unióban. 

Nem gyógyszeres kezelések

Érzéstelenítés/altatás1,5

Disztrofinopátiákban altatás és érzéstelenítés során nagyobb a kockázat a váratlan szövődmények kialakulására, ezért műtéti beavatkozásoknál fontos, hogy a sebész és az altató orvos (aneszteziológus) tudjon a betegségről. Kellő felkészültséggel és megfelelő gyógyszerválasztással megelőzhetők illetve esetleges kialakulásuk esetén gyorsan és hatásosan kezelhetők az ilyen problémák. Ezen felül alapos előzetes tüdőgyógyászati, kardiológiai és aneszteziológiai kivizsgálás szükséges.

Tartást támogató eszközök: ortézisek, járókeretek, kerekesszékek1,5

Az ortézis olyan eszköz, mely külsőleg támasztja a bokát és a lábat, esetleg a térdet is. A boka-láb ortéziseknél olykor éjszakai viselést írnak elő, mellyel a láb spiccelő tartása okozta Achilles-ín rövidülés elkerülhető.

Napi pár óra állás, még minimális teherbírás mellett is elősegíti a normális vérkeringés, az egészségesebb csontozat és a gerinc normális alakjának megőrzését. A DMD-s beteg állása járókeret használatával támogatható. Bizonyos kerekesszékek arra is alkalmasak, hogy használójukat az ülésből álló helyzetbe felsegítsék.

Előbb vagy utóbb a DMD-s betegek mindegyike kerekesszék használatát igényli, átlagosan 12 éves kor körül. Hacsak nincs valamilyen sérülés (pl. lábtörés), a kerekesszék használatára való áttérés általában fokozatos. Sokan a kerekesszéket először nagyobb távolságok megtételére (pl. iskolába járás) használják, majd a terhelhetőség csökkenésével fokozatosan egyre gyakrabban, egyre kisebb távokon is.

Habár a gyermek és szülei eleinte rettegnek a kerekesszéktől, mivel az az önállóság elvesztését szimbolizálja, használatával mégis úgy tapasztalják, hogy a gyermek mobilitása átmenetileg sokat javul, energikusabb marad és függetlenebbé válik a mindennapokban, mintha egyedül, mozgást támogató eszközök nélkül próbálna gyalog közlekedni.

Különböző egyéb mobilitást és testtartást segítő eszközök is igénybe vehetők, melyek segítséget nyújtanak a betegeknek és az ellátásukban résztvevőknek is. Ilyen hasznos eszköz lehet például az áthelyező-/transzferlap, különböző emelők/liftek, zuhanyzószékek, elektromos ágyak.

Kardiológiai gondozás1,5

Az Amerikai Gyermekgyógyász Társaság (American Academy of Pediatrics) javaslata, hogy a disztrofinopátiás betegeknél teljeskörű kardiológiai (szívgyógyászati) kivizsgálás és ellenőrzés történjen (EKG és nem-invazív képalkotó vizsgálattal (szívultrahang vagy MRI)) szakorvos által, már kora gyermekkortól kezdve legalább évente egy alkalommal egészen 10 éves életkorig. Azt követően évente egyszer, illetve romló szívműködésre utaló tünetek jelentkezése esetén soron kívül (folyadékvisszatartás, csökkent terhelhetőség, légzési nehezítettség) szükséges a vizsgálatok ismétlése.

A disztrofin gén eltérését tünetmentesen hordozó nők esetében is az átlagnál nagyobb a kockázata a kardiomiopátia kialakulásának, ezért számukra is részletes kardiológiai kivizsgálás javasolt fiatal felnőtt korukban, illetve hamarabb, amennyiben valamilyen szívműködési zavarra utaló tünet vagy panasz jelentkezne. A kivizsgálásnak tartalmaznia kell szív ultrahang vagy MRI vizsgálatot és legalább öt évente meg kell ismételni.

A szívizomzat károsodása disztrofinopátiákban úgynevezett angiotensin konvertáló enzim inhibítor (ACE-gátlószer), angiotenzin receptor blokkoló (ARB) és béta receptor blokkoló (ß-blokkoló) gyógyszerekkel lassítható, amennyiben a gyógyszeres kezelés a szívultrahang vizsgálattal látható eltérések megjelenésekor mihamarabb elkezdődik, mielőtt még a szívműködés zavara tüneteket okozna. Néhány adat arra utal, hogy a kortikoszteroidok adása is késlelteti a kardiomiopátia kialakulását és lassítja fokozódását. A mineralokortikoid receptor antagonista (gátlószer), az eplerenon hatékonyságát bizonyítja néhány tanulmány, melyek szerint ez a gyógyszer hatékonyan lassítja a szívműködés romlását, azonban ennek alátámasztására további vizsgálatok elvégzése szükséges.

Izomkontraktúrák (izomrövidülés okozta ízületi mozgásbeszűkülések)1,5

A vázizomzatot érintő disztrofinopátiák életminőséget rontó hatásai jelentősen csökkenthetők, amennyiben a test hajlíthatóságát, neutrális tartását és mobilitását a lehető legjobb formájában meg tudjuk őrizni. Számos módszer áll rendelkezésre ezek minél teljesebb biztosítására.

Az izmok károsodásával párhuzamosan az ízületek elmerevednek, amit kontraktúrának nevezünk. Az ízületek mozgástartományának fokozatos beszűkülése kezelés nélkül rendkívül súlyos lehet, diszkomfortérzést, beszűkült mozgást eredményezve. Az ízületi kontraktúra érintheti a térdeket, a csípőket, a bokákat és a lábujjakat, valamint a könyököket, csuklókat és a kézujjakat is.

Számos módszer áll rendelkezésre a kontraktúrák megelőzésére, kialakulásuk késleltetésére. A mozgásterjedelmet megőrző tornagyakorlatok rendszeres elvégzése késleltetheti az ízületi mozgásbeszűkülések kialakulását az inak nyújtásával és kóros megrövidülésük csökkentésével. Fontos, hogy fizikoterapeuta, gyógytornász segítse a gyakorlatok elsajátítását, helyes kivitelezését, hogy azok valóban hatékonyak és ne kártékonyak legyenek.

A torna általi aktív megelőzés mellett a bokák külső rögzítővel, ún. ortézissel történő megtámasztása passzívan segítheti a lábak hajlékonyságának, mozgástartományának megőrzését, a kontraktúrák kialakulásának megelőzését, mivel a lábakat semleges helyzetben tartják az izomkárosodás és -rövidülés okozta rendellenes húzóerőkkel szemben.

A kontraktúrák megelőzése, kialakulásuk késleltetése nagyon fontos, mivel a már kialakult ízületi elmerevedés csak műtéti beavatkozással oldható. Az Achilles-ín felszabadítása gyakran alkalmazott műtéti eljárás a boka spiccelő tartásának oldására. Az izmok tapadásának, az ínnak az átvágása más testrészeken is alkalmazható technika. A bokaízületek kontraktúrájának oldása megfelelő izomerő esetén ismételten lehetővé teheti a járást, a műtét után gyakran ortézis hordása szükséges.

Étrend, táplálkozás1,5

Nincs olyan diéta, mely igazoltan hatékony lenne a disztrofinopátiák kezelésében. A legtöbb szakember az átlagos, növekvő gyermeki szervezet számára is megfelelő változatos, egészséges étrendet javasolja a disztrofinopátiás gyermekek számára is, néhány kiegészítéssel. A csökkent mozgással járó alacsonyabb terhelés miatt a csontozat megfelelő szerkezetének fenntartásához kalciumban és D-vitaminban gazdag ételek, tejtermékek fogyasztása, esetleg étrendkiegészítő formájában történő pótlása javasolt. A szükséges D-vitamin mennyiség biztosítására, valamint a napfény kedélyállapot javító hatása miatt a nem tűző napon, szabad levegőn tartózkodás javasolt.

A körülményektől és a kezelési eljárástól (pl. glükokortikoidok szedése) függően a betegeknél fennállhat a nem megfelelő tápláltság és testösszetétel kialakulásának kockázata, ami további problémákhoz vezethet, ezért javasolt, hogy a betegek rendszeresen konzultáljanak dietetikussal.

Azon betegek számára, akik elektromos kerekesszéket használnak, szteroid kezelésben részesülnek, vagy mozgásuk jelentősen korlátozott, a testtömeg növekedése kifejezetten megterhelő lehet. Ebből kifolyólag ezen betegek részére csökkentett kalóriabevitel javallott. Az elhízás a gyengülő váz- és szívizomzatot tovább terheli, rontva a betegség előrehaladását, a beteg általános állapotát. Tanulmányok támasztják alá, hogy a megfelelő, dietetikus által meghatározott mértékben csökkentett kalóriabevitel nincs rossz hatással az izomzatra. A megfelelő összetételű étrend mellett ugyanis az izmok számára szükséges tápanyagok biztosítottak maradnak.

Az immobilitás (mozgás hiánya) és a gyenge hasfali izomzat súlyos mértékű székrekedéshez vezethet, ami miatt ugyancsak szükséges az étrend optimalizálása, vagyis az emelt folyadékbevitel, illetve a rostdús, friss gyümölcsökben és zöldségekben gazdag táplálkozás.

DMD-ben, BMD-ben és a kevert formájú disztrofinopátiában nyelészavar is fennállhat, mely esetén logopédus tud segíteni abban, hogy a beszédben-/nyelésben részt vevő izmok bizonyos gyakorlatokkal erősítve legyenek.

Amennyiben a disztrophinopátiás beteg fogyást tapasztal, kiszárad, tápláltsága nem megfelelő (ún. malnutríció lép fel), gyakran félrenyel, nyelészavara jelentkezik, szondatáplálás válhat szükségessé. Ilyen esetben egy cső kerül bevezetésre a gyomorba, melybe tápszer adagolható, amivel a félrenyelés kockázata elkerülhető és a szükséges tápanyag- és kalóriabevitel biztosítható a további, alultápláltságból adódó elgyengülést megelőzve. Akik szteroidterápiában részesülnek, vagy szívműködési zavarban szenvednek, sószegény diétát igényelnek a magasvérnyomás, a folyadékvisszatartás okozta emelkedett szívterhelés és szívműködés-romlás megelőzése miatt.

Testmozgás1,5

A rendszeres testmozgás nélkülözhetetlen a vázizomzat fenntartásában, a szív- és érrendszer egészséges működésének megőrzésében és hozzájárul a jó közérzethez. Disztrophinopátiákban azonban a túlzott megerőltetés kifejezetten káros lehet, ezért a betegségben járatos gyógytornásszal szükséges konzultálni állapotfelmérés, a személyre szabott optimális mennyiségű és típusú gyakorlatok meghatározása és elsajátítása céljából. A disztrophiopátiás betegek számára általában közepes intenzitású testmozgás javasolt, vagyis kerülendő a kimerüléssel járó megterhelés.

Számos szakember ajánlja az úszást, illetve a vízben végzett tornagyakorlatokat (ún. akvaterápia), mivel a vizes közeg hatására az ízületek és az izmok jelentősen tehermentesítődnek és biztonságosabban, a túlterhelés és sérülés esélyét minimalizálva kivitelezhetők a különböző mozdulatok.

Bármely testmozgás előtt szükséges a kardiológiai állapotfelmérés a szív terhelhetőségének tisztázása miatt!

Kognitív és viselkedészavarok1,5

A disztophinopátiás gyermekeknél előfordulhatnak tanulási nehézségek, melyek fennállását gyógypedagógus, fejlődés- vagy gyermekneurológus, valamint pszichológus és pszichiáter tudja együttesen megállapítani. A disztrophinopátiák társulhatnak autizmus spektrum zavarral, figyelemhiányos hiperaktivitással (ún. ADHD: attention deficit hyperactivity disorder), szorongással és depresszióval, melyek a többi tünethez hasonlóan ugyancsak kezelést igénylő eltérések, mivel jelentősen ronthatják a páciens életminőségét és élettartamát is.

Immunizáció: védőoltások alkalmazása1,5

A disztrophinopátiások számára minden kötelezően előírt és választható védőoltás adható, sőt ajánlott. Vannak olyan oltások, melyeket a szteroidterápia megkezdése előtt kell beadatni, mivel nagy dózisú szteroid terápia alatt az élő, gyengített kórokozót tartalmazó oltóanyagok adása ellenjavallt. Nagy mennyiségű szteroid hatására az immunrendszer védekezőképessége jelentősen lecsökken, így az egészséges szervezet számára egyébként teljesen ártalmatlan és jó immunválaszt kiváltó gyengített kórokozók is okozhatnak betegséget, emellett pedig az immunmemória és a védettség sem tud kialakulni. A kortikoszteroid terápiát szedő betegekek esetén minden oltás előtt szükséges a kezelőorvossal konzultálni arról, hogy mely oltás adható és melyik ellenjavallt!

Fizikoterápia és rehabilitáció1,5

A fizikoterápia ugyancsak része a disztrophinopátiás betegek komplex kezelésének. Az állapotfelmérés és személyre szabott ellátás fizikoterapeuta kompetenciája. Az elsődleges cél a fizikoterápia során az ízületi mozgástartomány megőrzése, már kialakult kontraktúrák esetén annak bővítése, a gerincferdülés megelőzése.

Míg a fizikoterápia a mobilitás megőrzésére, a nagyobb izomcsoportok nyújtására fókuszál, addig a rehabilitáció a specifikus mozgások és funkciók biztosítására és erősítésére törekszik. A rehabilitáció célja a rekreáció, a munkához és a mindennapi önellátáshoz szükséges képességek, például a számítógép használatának, az öltözködésnek az elősegítése.

Tüdőgyógyászati ellátása, légzéstámogatása1,5

Mivel a légzést biztosító izmok is gyengülnek a betegség előrehaladtával, ezért segíteni kell a légutak rendszeres tisztulását. Ez köhögést segítő eszköz használatával biztosítható, vagy az gondozó nyújthat köhögést könnyítő kézi támogatást. Bizonyos esetekben szükségessé válhat légzéstámogatás is, mellyel a megfelelő mértékű ki- és belégzés biztosítható. Részletes információ ezekkel kapcsolatban légzésterapeutától vagy tüdőgyógyásztól kérhető!

Légzéstámogatási igény esetén első lépésben általában nem-invazív eszközök alkalmazandók, vagyis a légzéstámogatáshoz nem szükséges semmilyen műtéti beavatkozás elvégzése, a test integritásának megbontása. Ilyenkor a páciens megfelelő mértékű belégzése emelt légköri nyomással biztosított az orron, a szájon, vagy mindkettőt lefedő maszkon keresztül. A nem-invazív légzéstámogatás használata általában csak időszakosan szükséges, többnyire az alvás ideje alatt. Amennyiben egész napos légzéstámogatás szükséges, lehetőség van a nem-invazív lélegeztetés folyamatos használatára. Bizonyos esetekben invazív légzéstámogatásra van szükség, melynek alkalmazásához egyszeri műtéti beavatkozás, ún. tracheostomia (a légcső megnyitása) szükséges, hogy az ehhez szükséges eszközt be lehessen vezetni a légutakba. A nem-invazív és invazív légzéstámogatási módoknak más-más előnyei és hátrányai vannak, melyekről részletes információ a módszerek alkalmazásában járatos orvostól kérhető.

Gerincferdülés1,5

A gerinc fiziológiás (normális) görbületein kívül az izomzat gyengülésével különböző rendellenes deformációk jöhetnek létre, melyek különböző panaszokhoz vezethetnek. A gerincferdülés disztrophinopátiákban nagyon gyakori, ami nem ritkán műtéti korrekciót igényel. A gerincferdülés korán megjelenhet még a járásképesség megmaradása idején, amikor az egyensúly biztosítására az ágyéki gerinc fokozott görbülete szükséges. Nagyobb mértékű torzulás általában akkor jelentkezik, amikor a beteg tartós kerekesszék használatot igényel, ilyenkor a huzamos ülés miatt megváltozik a gerinc terhelése. A gerincferdülés kialakulásához az izmok fokozatos gyengülése vezet, mivel az izmok normális gerincgörbületet biztosító húzó hatása gyengül. A súlyos mértékű gerincferdülés az ülésben, fekvésben, a légzésben nehézséget okoz, az ideggyökök nyomása által pedig fájdalmat.

A szövődmények megelőzése miatt rendszeres ortopédiai ellenőrzés szükséges. A gerinc torzulása pontosan képalkotó (általában röntgen) vizsgálattal látható, ezért ezt adott időközönként meg kell ismételni.

A megfelelő torna az izomgyengülés lassításával, az izomerő javításával késleltetheti a gerincferdülés kialakulását. Az izomzat erősítésén kívül külső támasztó eszköz (korzett) használata is csökkentheti a gerincferdülés okozta panaszokat. Súlyos esetekben műtéti korrekció válik szükségessé, DMD-s pácienseknél erre általában késő gyermekkorban vagy kora felnőttkorban kerülhet sor.

Folyamatban lévő kutatások

Disztrofinopátiákban hiányzik a megfelelő funkciót ellátni képes, a váz- és a szívizomzatban kulcsfontosságú szerkezeti fehérje, a disztrofin, ezért ezen izmok sokkal érzékenyebbek a sérülésekre. A szervezet nem tudja a károsodó váz- és szívizomzatot helyreállítani, ami folyamatos izomtömeg vesztéshez és izomgyengeséghez vezet. Számos kutatócsoport dolgozik olyan oki kezelési módokon, melyekkel a hiányzó, jó funkciójú disztrofin fehérje pótolható, az izomzat sérülése kivédhető vagy az izomzat regenerációja (megújulása) fokozható. A hibás géntől az izomzat leépüléséig vezető kóros folyamatban számos olyan támadáspont van, melyeken beavatkozva a betegséget okozó izomleépülés megelőzhető vagy csökkenthető lenne. Több ilyen potenciális gyógyszer is eljutott már a klinikai vizsgálat fázisába, melyben az adott kezelés hatékonyságát disztrofinopátiás betegeken vizsgálják (részletes keresés: https://www.mda.org/research/clinical-trials; https://www.mda.org/disease/duchenne-muscular-dystrophy/research)

A betegség kialakulása az alábbi, kutatás alatt lévő módokon befolyásolható1,5:

Disztrofin gén bevitele

Az ép funkciójú, jól működő disztrofin gén sejtekbe juttatásával biztosítható lenne a disztrofin termelődése. A gén bejuttatása azonban több szempontból nehéz. Egyrészt a gének bejuttatása bizonyos vírusokba csomagolva lehetséges, melyek biztosítják a gén bejutását a sejtekbe. Ezek a vírusok azonban csak kisebb méretű gének befogadására alkalmasak. Ennek kiküszöbölésére a kutatók olyan disztrofin gén alkalmazásával kísérleteznek, amely a természetes génhez képest kisebb, azonban még tartalmazza a funkció ellátásához szükséges részeket. Az első, ún. minidisztrofinnal történő próbálkozás kudarcot vallott a betegeknél jelentkező erős immunreakció miatt. Ennek mérséklésére egy még kisebb, ún. mikrodisztrofin gént hoztak létre, melynek enyhe mellékhatással történő alkalmazhatóságával kapcsolatban jelenleg is zajlanak kutatások.

A genetikai kód átíródásának befolyásolása: disztrofin gén exon-áthidaló terápia

Az exon-áthidaló szerek nem jelentenek teljes megoldást DMD-ben, azonban a részlegesen funkcióképes disztrofin fehérje termelődésének biztosításával inkább az enyhébb BMD irányába alakíthatók a tünetek. Az exon-áthidalás során a gén azon hibás részét, mely a fehérjeszál képződésének korai leállásához, vagyis funkcióképtelenül rövid disztrofin fehérje darab termelődéséhez vezetne, egy oligonukleotiddal lefedve lehet áthidalni. Az oligonukleotid a hibás génszakaszra specifikus, „kulcs a zárba” alapon illeszthető molekula, amely bekötődése esetén az adott génterület átugorható és a fehérje képződése az ép génterületről folytatódhat, ami ugyan csökkent működésű, de funkcióképes disztrofin fehérje termelődését jelenti. Mivel minden exon egyedi, ezért áthidalásukra más-más oligonukleotidot kell tervezni, hogy csak a hibás exon átugrására kerüljön sor a fehérje képződése során. Az USA-ban elfogadott 2016 óta az 51-es exont áthidaló Eteplirsen, az 53-as exont áthidaló Vyondys 2019 óta és a Viltepso 2020 óta. Emellett jelenleg fejlesztés alatt állnak a 44, 45, 50, 52 és 55-ös exonok áthidalására alkalmas szerek.

Izomnövekedés serkentése

Disztrofinopátiákban az izomtömeg csökkenése kifejezett tünet, ezért a kutatók egy része az izomnövekedést serkentő szerek fejlesztésén dolgozik. Erre ad lehetőséget a természetes állapotban előforduló myostatin nevű anyag gátlása. A myostatin fehérje az egészséges szervezetben azt a célt szolgálja, hogy az izomzat normális méretig fejlődjön, vagyis szabályozza azt a maximális izomtömeg határt, amely viselése nem terheli meg a szervezetet. Mivel disztrofinopátiákban az izomtömeg csökken, ezért ilyen esetekben a myostatin gátlószerek, vagyis az izomnövekedést serkentő anyagok alkalmazása előnyös lehet. 

Izomzat gyógyulásának fokozása

Disztrofinopátiákban az izomsejtek pusztulása vezet az izomtömeg fokozatos csökkenéséhez. A születés után az izomsejtek nem osztódnak, ezért pusztulásuk esetén számuk csökken, nem képződnek helyettük újak. Ez a regenerációs probléma őssejt pótlással küszöbölhető ki. Az őssejtek olyan differenciálatlan állapotban lévő sejtek, melyek fejlődésük korai szakaszában állnak, az idő előrehaladtával bizonyos körülmények hatására belőlük fokozatosan többféle utódsejt képződik, melyek az egyes szöveteket felépítik. Az őssejtek bizonyos kémiai anyagok hatására kezdenek el valamely szöveti sejttípus irányába elköteleződni. Az, hogy egy őssejt milyen sejtté alakuljon, nehéz mesterségesen irányítani és a sejtek eljuttatása a célhelyre sem egyszerű feladat, ezért az ilyen irányú kutatások még gyerekcipőben járnak.

Az izomzat károsodás elleni védése

Disztrofinopátiákban az izomzat az erőbehatásokkal szemben kórosan sérülékeny, mivel a szerkezetét védő fehérje, a disztrofin hiányzik vagy elégtelen működésű. Az izomsejtek ezért az erőbehatásokra károsodnak, pusztulnak. Az izomsejtek védelmére több, a disztrofin szerepét átvevő és így az izomsejteket ellenállóbbá tevő anyaggal történtek próbálkozások, egyelőre sikertelenül. Ilyen volt az utrophin, a biglycan, a kreatinin monohidrát, a laminin 111, a GALGT2 és a HPGDS enzim.

A szívizomzat védelme

Disztrofinopátiákban a szívizomzat is a szokásosnál érzékenyebb a fizikai terhelésre, ezért a gyengülés következtében a szívüregek tágulásával és ineffektív összehúzódásával járó szívizom-elfajulás (ún. cardiomyopathia) alakulhat ki, ami a keringés jelentős romlásához vezető súlyos betegség. A szívizomzat elgyengülése tehát ördögi körként annak további károsodásához vezet, mivel a szív terhelése csökkent mennyiségű izomzatra hárul, amely túlterhelődik. Ez a folyamat a szívműködést támogató gyógyszerek adásával csökkenthető. Ilyen gyógyszerek a szívelégtelenségben is alkalmazott angiotenzin konvertáló enzim gátlószerek (ACE inhibítorok), az angiotenzin-receptor blokkolók (ARB-k), béta-blokkolók, a PB1046 nevű mesterséges vazoaktív intesztinális peptid (VIP), melyek hatásosságát még vizsgálják.

Az izomzat gyulladásának csökkentése

Egészséges szervezetben az izmok sérülése során reaktívan bekövetkező immunfolyamatok biztosítják a sérülés helyreállítását, disztrofinopátiákban azonban a gyulladásos folyamatok olyan mértékűek, hogy azok is tovább rontják a már sérült izom állapotát, ezért ilyen betegségekben az immunreakció csökkentése lassíthatja az izomzat további leépülését. Az USA-ban 2017 óta elfogadott DMD kezelésében az deflazacort nevű kortikoszteroid 5 évesek vagy annál idősebbek esetében, amely általános immunszuppresszív hatású.

Az izomzat hegesedésének gátlása

Disztrofinopátiákban a pusztuló izomsejtek helyét a gyulladás következtében folyamatosan zsír- és kötőszövet veszi át, amely az izomzat elmerevedéséhez, az ízületi mozgástartomány beszűküléséhez vezet. A sérült szövet gyulladás közvetítette zsír- és kötőszövetes átépülése a hegesedés, amely egészséges szervezetben a gyógyulást biztosítja, disztrofinopátiákban azonban a kiterjedt hegszövet képződés a mozgást fokozatosan beszűkíti. A kutatók a hegesedés folyamatában kulcsfontosságú szabályozó anyag, az ún. kötőszöveti növekedési faktor (CTGF) gátló szerek fejlesztésén is dolgoznak.

Az izomzat vérellátásának maximalizálása

Disztrofinopátiákban az érintett izmok vérellátása ezáltal oxigén és tápanyagellátása mozgás során nem megfelelő, ami az izmok korai kifáradásához és csökkent teljesítményéhez vezet. Az izmok vérellátását javító szerek hatásosságával kapcsolatban folynak kutatások. Ezen szerek az erek tágításán keresztül fejtik ki hatásukat a foszfodiészteráz enzim gátlásán keresztül. Ilyen szerek a nitrogén-oxid szintáz (nNOS), a sildenafil (Viagra), és a tadalafil (Cialis).

További információért látogass el: 

https://duchenne.hu/

https://hu.care-nmd.eu/international/patient-organisations/

www.mda.org

Források

  1. https://www.mda.org/disease/duchenne-muscular-dystrophy
  2. https://rarediseases.org/rare-diseases/duchenne-muscular-dystrophy/
  3. https://rarediseases.org/rare-diseases/muscular-dystrophy-becker/
  4. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=98895
  5. https://www.mda.org/disease/becker-muscular-dystrophy
  6. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/exondys

Készítette: dr. Pinti Éva Lektorálta dr. Szabó Léna

Utoljára frissítve: 2021.11.14.

2022. február 23.