Kategóriák
- Izomdisztrófiák (8)
- Miopátiák (5)
- Ioncsatorna-betegségek (3)
- Mozgatóideg-betegségek (3)
- Metabolikus miopátiák (11)
- Perifériás idegbántalmak (3)
- Gyulladásos miopátiák (4)
- Ideg-izom átkapcsolódási-zavarok (3)
- Endokrin miopátiák (2)
- Mitokondriális miopátiák (9)
- Egyéb (1)
Kongenitális miaszténia szindróma (CMS)
Mit kell tudni a kongenitális miaszténia szindrómáról?
A kongenitális miaszténia szindrómák a neuromuszkuláris junkció veleszületett betegségei. A neuromuszkuláris junkció (NMJ) az idegsejtek és az izomsejtek kapcsolódásának helyszínei, itt adódik át az információ a két sejtféleség között – itt adják át a mozgató idegsejtek az utasításaikat az izmoknak, melyek összehúzódással válaszolnak. A NMJ betegségeiben tehát az akaratlagos izomösszehúzódás folyamata károsodik.
Az NMJ betegségei izomgyengeséggel és fáradékonysággal járnak. A leggyakoribb közöttük a miaszténia grávisz (MG) nevezetű autoimmun kórkép. A kongenitálsi miszténia szindrómák ezzel szemben genetikai eredetű betegségek, génhibákból eredő kóros fehérjeműködés révén alakulnak ki a tünetek.
A CMS gyakoriságát 2-13:1.000.000-ra becslik (kb. 10-szer ritkább, mint a miaszténia grávisz). Magyarországon tehát 20-130 közötti CMS beteg élhet.
Egyéb elnevezések:
Veleszületett miaszténia szindrómák, congenitalis myasthenia syndroma, CMS, örökletes miaszténia,
Milyen tünetekkel jár?
A legfontosabb tünetek az izomgyengeség és a fáradékonyság. Az izomgyengeség a CMS-ben kizárólag a vázizmokat érinti, a szív izomzatát, illetve a simaizomszöveteket (pl. bélfal, erek falai, stb.) nem. Az érintettekben a mozgások összehangolása (koordináció), a mélyreflexek, az érzékelés és az értelmi fejlődés normális.
A tünetek megjelenési ideje általában nem sokkal a megszületés utáni időszaktól két éves korig tehető, azonban előfordulhatnak későbbi, akár a 20-30-as években megjelenő formák is. A tünetek súlyossága igen változó lehet; minél korábbi a betegségkezdet, annál súlyosabb tünetek várhatóak (ez alól is vannak azonban kivételek). Egyes típusokra jellemző lehet, hogy az egyébként enyhe tünetek valamilyen hatásra (fertőzés, láz) hirtelen súlyosbodhatnak, ilyenkor akár légzési elégtelenség is kialakulhat.
A legfontosabb figyelemfelhívó tünet a miaszténiáknál a szemhéjcsüngés és a szemmozgató izmok gyengesége. Jellemző a miaszténiára a terhelésre fokozódó gyengeség. Ezt az orvosi konzultáció során egyszerűen lehet vizsgálni, pl. megkérik a beteget, hogy pislogás nélkül tekintsen felfelé, vagy tartsa felemelve a karjait, vagy lépcsőzzön, ameddig bírja. Ha megalapozott a miaszténia klinikai gyanúja, első lépésben a gyakoribb, autoimmun eredetű miaszténia gráviszt kell kizárni, ebben segíthet bizonyos antitestek vizsgálata vérből. Ha ez negatív, elektromiográfiás vizsgálat (EMG) történik általában, mely során elektródákkal mérik az izmok válaszát elektromos kisülésekre. Sor kerülhet az úgynevezett Tensilon-tesztre, mely során gyors és átmeneti javulás a várt eredmény. A CMS-ek elkülönítése genetikai vizsgálattal lehetséges.
Csecsemőkori kezdetű megjelenésnél gyakori társuló tünet az ismétlődő apnoe (hirtelen jelentkező légzéskimaradás). Újszülöttekben gyakran alakulhat ki súlyosabb légzési zavar az apnoék miatt. Általában már magzati korban is izomgyengeség és mozgáshiány áll fenn, melynek következménye a veleszületett ízületi kontraktúrák kialakulása (ilyenkor az izmok és/vagy az inak megrövidülése miatt az ízület mozgása beszűkül). Jellemző a szemhéjcsüngés és az arcizmok gyengeséget. A szopóképesség csökkent, a sírási hang gyenge és halk. Csecsemőkre jellemző lehet a stridor, mely jellegzetes sípoló/hörgő légzési hang. Komolyabb etetési nehézségek állhatnak fenn, melyek súlyfejlődési elmaradáshoz vezethetnek.
Gyermekkori kezdetű megjelenésnél jellemző a megkésett mozgásfejlődés és a feltűnő fáradékonyság. A gyerekek nehezen tudnak lépcsőzni és szaladni. A szemhéjcsüngés (lehet egy- vagy kétoldali) fontos tünet, mely tipikusan nem állandóan észlelhető, hanem fáradásra jelenik meg, illetve fokozódik. Az arcizmok és a beszédben, illetve nyelésben részt vevő izmok gyengesége orrhangú beszédhez, félrenyeléshez, köhögési nehézséghez vezethet. Súlyosabb esetekben gerincferdülés és/vagy izomsorvadás is bekövetkezhet.
Végtagövi megjelenési formáknál jellemző a törzshöz közelebbi (proximális) izmok gyengesége és a kacsázó járás. A szemhéjcsüngés és a szemmozgató izmok gyengesége gyakori.
A klinikai tüneteket a pontos genetikai eltérés is befolyásolja.
Mi okozza a kongenitális miaszténia szindrómát?
A CMS a neuromuszkuláris junkció (NMJ) kóros működésére vezethető vissza. Az NMJ-nak három fő része van, ennek megfelelően 3 nagy csoportba oszthatók a CMS-ák: preszinaptikus (az idegsejt), szinaptikus (az idegsejtek és az izomsejtek közötti tér, ahol zajlik az ingerületátvitel) és posztszinaptikus (az izomsejt) formák ismertek. A CMS-ákat az ideg-izom átkapcsolásban résztvevő fehérjéket kódoló valamely gének hibája okozza.
A CMS hátterében számos gén hibája állhat. A NMJ felépítésében részt vevő gének a testi kromoszómákon találhatóak, ezek mindegyikéből két másolatot hordozunk. egyet édesanyánktól, egyet pedig édesapánktól öröklünk. A CMS-k többsége autoszomális recesszíven öröklődik, tehát két hibás génpéldány szükséges a betegség kialakulásához. A szülők hordoznak egy-egy hibás gént, de bennük a második példány ép, tudja kompenzálni a hibát, így a szülők egészségesek.
Ez alól kivétel a posztszinaptikus CMS egyik típusa, mely autoszomális dominánsan öröklődik. Ebben az esetben már egyetlen génhiba is kialakítja a betegséget.
Egy jól működő NMJ esetén első lépésben az idegsejtből (preszinaptikusan) felszabadul egy acetilkolin (ACh) nevezetű fehérje, mely a szinaptikus résen átjutva hozzákapcsolódik az izomsejt felszínén (posztszinaptikusan) található receptorhoz – utóbbi a sejthártyában lévő csatorna, melyet az acetilkolin „kinyit”. A nyitott csatornán keresztül elektromos töltéssel rendelkező nátrium-ionok áramlanak a szinaptikus résből az izomsejtbe. Ez az elektromos ingerület végighalad az izomroston, és összehúzódást eredményez. A folyamat megfelelő működéséhez számos fehérje szükséges, bármelyiket kódoló gén hibája CMS-hez vezethet.
1) Preszinaptikus CMS: elégtelen acetilkolin felszabadulás okozza. Ez a típus általában csecsemőkorban kezdődik, és elsősorban az arc izmait, illetve a beszédben és nyelésben közreműködő izmokat érinti. Klinikai megjelenésére jellemző az epizódikus apnoe, mely néhány másodpercig tartó légzéskimaradást jelent.
2) Szinaptikus CMS: az acetilkolin-észteráz nevű enzim kóros működése okozza. Az acetilkolin-észteráz a szinaptikus résben található, és az acetilkolin lebontásáért felelős. Ez a típus súlyos izomgyengeséghez vezet, komoly etetési problémákkal és légzési nehézségekkel. A gyermekek mozgásfejlődése elmaradott, és idővel gerincferdülés alakulhat ki a gerincet tartó izmok gyengesége következtében.
3) Posztszinaptikus CMS: az izomsejteken található ACh receptorok kóros működése miatt alakul ki.
a) ACh receptor hiány, és gyors csatornás CMS: ebben a típusban az ACh receptorok hiányoznak vagy nem maradnak elég ideig nyitva (túl gyorsan bezáródnak). A tünetek megjelenési ideje igen változatos; a csecsemőkori kezdetű súlyosabb izomgyengeséghez, mozgásfejlődési elmaradáshoz, etetési és légzési zavarokhoz vezet. Későbbi gyermekkori vagy felnőttkori kezdet esetén szemhéjcsüngés és fáradékonyság jellemző, de súlyosabb tünetek kialakulása nem várható.
b) Lassú csatornás CMS: ebben a típusban az ACh receptorok túl sokáig maradnak nyitva. Itt is változó a betegségkezdet, és jellemzően annál súlyosabb, minél korábban kezdődik. Feltűnő lehet a nyak, a csukló és a kézujjak gyengesége. Gyakran fokozatosan romló légzéssel társul.
A CMS-ba tartozó betegségek többségének kialakulásához mindkét génpéldány hibája szükséges, tehát autoszomális recesszíven öröklődnek. Ilyenkor a gyermek mindkét szülőtől örököl 1-1 hibát. A szülőkben azonban a másik, feltehetően ép példány kiegyenlíti a hibásat, így nekik nincsenek tüneteik, de a betegség hordozói. A hordozó szülőpár minden gyermekének 25% esélye van arra, hogy mindkét hibát örökölje és beteg legyen, 50% esélye arra, hogy csak az egyiket örökölje és a szülőkhöz hasonlóan hordozó legyen, és 25% esélye arra, hogy egyik hibát sem örökli. Javasolt a szülők és a testvérek genetikai vizsgálata.
Az autoszomális recesszív CMS-es beteg saját gyermekeinek mindig csak az egyik génpéldányt örökíti át, tehát a gyermekei nem lesznek betegek (feltételezve, hogy a másik szülő nem hordoz ugyanabban a génben betegségokozó mutációt). Minden gyermeke 50%-os eséllyel lesz hordozó.
A lassú csatornás CMS autoszomális dominánsan öröklődik, mely azt jelenti, hogy egyetlen hibás génpéldány elegendő a betegség kialakulásához, a másik példány nem tudja kompenzálni a kieső működést. Az esetek túlnyomó többségében a betegben újonnan kialakuló spontán mutációról van szó, a szülők nem hordozók, és így a testvérek nem veszélyeztettettek. A beteg a mutációt minden gyermekének 50%-os eséllyel örökíti tovább, aki szintén CMS-ás lesz.
A leggyakoribb CMS-t okozó gének:
| Gén | Gyakoriság | Típus | Tünetek |
| CHAT | 4-5% | Preszinaptikus | Izomhipotónia, légzési elégtelenség, epizódikus apnoe, életkor előrehaladtával javulhat |
| CHRNE | 50% | Posztszinaptikus | Az ACh receptort kódoló egyik gén, gyors és lassú csatornás CMS-t is okozhat a mutáció pontos helyzetétől és típusától függően. |
| COLQ | 10-15% | Szinaptikus | Változó súlyosság, szemmozgató izmok érintettsége, izomgyengeség, törzsizmok lehetnek súlyosabban érintettek, gyakran fokozatosan romlik és a kezelésre rosszul reagál |
| DOK7 | 10-15% | Posztszinaptikus | Végtagövi típusú izomgyengeség, kacsázó járás, szemhéjcsüngés, gyakran fokozatosan romlik és a kezelésre rosszul reagál |
| GFPT1 | 2% | Posztszinaptikus | Végtagövi típusú izomgyengeség, szemizmok általában nem érintettek, kezelésre jól reagál, életkor előrehaladtával javulhat |
| RAPSN | 15-20% | Posztszinaptikus | Korai kezdet esetén: izomhipotónia, légzési elégtelenség, epizódikus apnoe, ízületi kontraktúrák, életkor előrehaladtával javulhat Késői kezdet esetén: végtagok gyengesége, életkor előrehaladtával javulhat |
Hogyan kezelhető?
Gyógyszeres kezelés:
Célzott kezelése (a genetikai hiba kijavítását célzó génterápia) a kongenitális miaszténia szindrómáknak jelenleg nincsen. A pontos géneltérés azonban néhány esetben befolyásolhatja a választott gyógyszereket, így javasolt a genetikai vizsgálat.
Pyridostigmin (acetilkolin-észteráz gátló gyógyszer): a legtöbb betegben javítja a miaszténiás tüneteket. A lassú csatornás CMS és a DOK7 mutáció okozta CMS nem reagál erre a gyógyszerre.
3,4-DAP (kálium-ioncsatorna gátló gyógyszer): megnyújtja az ACh kijutását az idegsejtekből (preszinaptikusan). Ezzel a gyógyszerrel óvatosan kell bánni gyors csatornás CMS-ben, érdemes lehet vele megvárni a genetikai besorolást.
Efedrin: a pyridostigminre nem reagáló esetekben hatékony alternatíva lehet.
Albuterol: efedrin helyett alkalmazható.
Kinidin, fluoxetin: lassú csatornás CMS-ben adható gyógyszerek. Utóbbinak súlyos pszichiátriai mellékhatásai lehetnek, ezt mindig mérlegelni kell.
Kiegészítő kezelési lehetőségek:
Csökkent légzésfunkció gondozása: fontos a rendszeres ellenőrzés. Fel kell ismerni a légzésfunkció romlására utaló, nem közvetlenül légzéssel összefüggő tüneteket (gyakori fejfájás, nyugtalan alvás, koncentrációs zavarok, visszatérő légúti fertőzések, indokolatlan fogyás).
Az apnoéra hajlamos csecsemők szüleinek javasolt légzésfigyelő használata, illetve alapszintű csecsemő újraélesztés megtanulása.
Nyelési, illetve beszédzavarok esetén logopédiai fejlesztés javasolt. Komolyabb etetési nehézségek esetén gasztrotubus beültetése segíthet, melyen keresztül egyenesen a beteg gyomrába adható a táplálék, így kikerülhetőek a nyelésben részt vevő izmok. A gasztrotubus nem zárja ki a szájon át történő evést, ízlelést, de elkerülhető vele az alultápláltság és ennek szövődményei.
Az ízületi kontraktúrák kezelése ortopédus szakorvos javaslata szerint történjen. Szóba jöhetnek műtéti megoldások, de a különféle nyújtóeszközöknek és a gyógytornának is kiemelt szerepe van.
CMS-ás nő várandósságát mind szülészeti, mind neurológiai szempontból fokozottan javasolt gondozni. Ritkán a várandósság ronthatja a CMS tüneteit. A csecsemők állapota túlnyomórészt kiváló, de javasolt olyan szülészeti intézményben szülni, ahol azonnal elérhető magas szintű újszülött intenzív ellátás.
Folyamatban lévő kutatások:
Egyre több ritkább genetikai hibát mutatnak ki a CMS hátterében; a genetikai háttér felfedése mindig magában rejti a jövendőbeli célzott kezelés lehetőségét. Egérmodelleket hoznak létre, hogy pontosabban tudják tanulmányozni a betegség kialakulását és lefolyását. Folyamatban vannak tanulmányok, melyeknek célja a CMS-ás édesanyákban jobban megismerni a várandósság veszélyeit, kimenetelét.
Folyamatban lévő klinikai tanulmányokról az alábbi oldalakon tájékozódhatnak:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search
További információért látogass el…:
https://hu.thelightlifeblog.com/95560-what-is-congenital-myasthenia
Készítette: dr. Lengyel Anna
Lektorálta dr. Szabó Léna
2022. február 14.