A LEMS egy ritka betegség, világszerte 1-9/1.000.000 közöttire becsülik előfordulását, vagyis összesen 2.8 millió főt érinthet, az Egyesült Államokban 400 ismert esetet tartanak számon.

A LEMS önmagában bármely életkorban kialakulhat, leggyakrabban 35-40 éves kor körül jelennek meg az első tünetek. Gyermekek között a LEMS extrém ritka, eddig összesen 11 esetet írtak le a szakirodalomban.

A LEMS előfordulhat önállóan, vagy képezheti kissejtes tüdőrák (SCLC: small cell lung cancer) részjelenségét (a LEMS-es esetek körülbelül 60%-a), nem ritkán annak első tüneteként. Az SCLC-hez kapcsolódó LEMS jellemzően az idősebb korosztályt, leginkább a masszívan dohányzó férfiakat érinti.

Az önálló LEMS, amely nem az SCLC társtünete, minden korcsoportban, nemtől függetlenül egyforma gyakorisággal fordul elő. (2)

A LEMS egy ritka neuromuszkuláris betegség, ami az akaratlagosan mozgatható izmok gyengeségét és fáradékonyságát okozza. A miaszténia gráviszszal ellentétben a LEMS az autonóm idegrendszer enyhe zavarával is társulhat, és hozzá hasonlóan nem érinti a szív és az egyéb belszervek működését, hacsak nem valamely daganatos betegséghez társulva alakul ki.

A LEMS különböző izmokat érinthet, de többnyire a combok és a csípők izomzatában okoz a felkarok és vállakénál kifejezettebb gyengeséget. LEMS-ban ezek a törzsközeli izmok hajlamosabbak a mozgás hatására jelentkező korai kifáradásra, amely a könnyebben jelentkező izomlázzal együtt kifejezettebb tünet lehet, mint az izmok pillanatnyi gyengesége. Az alsó végtagok törzsközeli részének érintettsége miatt leginkább a székből felállás, a felfelé lépcsőzés, a futás, a gyaloglás, valamint az alsó végtagi támasztást igénylő emelés és toló mozdulat okozhat nehézséget.

A miaszténia gráviszhoz hasonlóan a LEMS is érintheti a szemhéjak izomzatát szemhéjcsüngést (ptosist), valamint esetenként a szemmozgató izmok gyengeségén keresztül kettőslátást (diplopiát) eredményezve, habár ezen tünetek általában enyhék. Néha az arcizmok gyengesége is megfigyelhető, valamint a rágásért, nyelésért, légzésért felelős izmok működészavara csakúgy, mint a miaszténia gráviszban. Az autonóm idegrendszer érintettsége leggyakrabban a csökkent nyálelválasztáson keresztül szájszárazságot, illetve férfiakban erektilis diszfunkciót eredményezhet.

A LEMS-ások felénél lehet jelen, vagy alakulhat ki később daganatos betegség, kissejtes tüdőrák. Ezen személyek többsége masszív dohányos. Az esetek másik felében a LEMS inkább fiatalkorban, daganatos betegség nélkül, izoláltan alakul ki.

Az immunrendszer a szervezetet alapesetben megvédi különböző betegségektől, azonban néha tévesen a szervezet ellen fordul, annak saját, egészséges részeit támadja meg, amit általánosan autoimmun betegségnek nevezünk. Ezek közé tartozik a LEMS is, hasonlóan az 1-es típusú cukorbetegséghez, a rheumatoid arthritishez, vagy a lupus nevű kórképhez. Az autoimmun betegségekben az immunrendszer a betegségokozó baktériumok vagy daganatsejtek mellett hibásan a szervezet ártalmatlan struktúrái ellen fordul, károsítva azt.

Az ép neuromuszkuláris szinapszisban (ideg-izom kapcsolatban) az idegsejt adja az utasítást az izomsejtnek egy hírvivő kémiai anyag, az acetilkolin által. Az idegsejt-végződésből elektromos inger (ún. akciós potenciál) hatására feszültségfüggő kalcium-csatornák nyílnak meg, amely hatására kalcium áramlik az idegsejt-végződésbe. A kalcium ionok az idegsejten belül raktározott acetilkolint tartalmazó vezikulákon (hólyagokon) található fehérjéhez kapcsolódnak és ezáltal acetilkolin szabadul fel az idegvégződésből az ideg- és izomsejt közötti térbe.

Ezután az acetilkolin molekulák hozzákötődnek az izomsejten található acetilkolin-receptorokhoz, melyek kinyílnak és ezáltal az izomsejtekbe tudnak áramlani az izomösszehúzódást kiváltó ionok. Az izomösszehúzódások hatására tudunk különböző akaratlagos mozgásokat végrehajtani.

Míg a miaszténia grávisz nevű betegségben az izomsejteken lévő acetilkolin-receptorok ellen irányul az immunválasz és az acetilkolin nem tud bekötődni, addig LEMS-ban az idegsejteken található feszültségfüggő kalcium-csatornák károsítása miatt az acetilkolin felszabadulásának hiánya miatt nem tud az idegsejtről érkező ingerület az izomsejtre átjutni.

A LEMS-ás betegek kb. 85-90%-ában mutatható ki antitest (ellenanyag, az immunrendszer által termelt és az adott célpontjára specifikus molekula) a feszültségfüggő kalcium-csatornák P/Q altípusa ellen, mely jellemzően az izomsejtekkel kapcsolatban álló, az izomösszehúzódást irányító ún. motoros idegsejtek végződésein helyezkednek el. Ezek az adott személy immunrendszere által termelt autoantitestek (a szervezet saját alkotóelemei elleni anyagok) a fenti kalcium-csatornákhoz hozzákapcsolódva károsítják azokat. Ennek következtében a LEMS-ás betegek idegsejtjeinek végződésein kevesebb feszültségfüggő kalcium-ioncsatorna található, ami miatt kevesebb kalciumion tud az idegsejtek végződéseibe bejutni azok elektromos aktivitása során. Ez kevesebb kalciumion bekötődését és acetilkolin felszabadulását teszi lehetővé, így a LEMS-ás betegek idegvégződéseiből kevesebb acetilkolin tud felszabadulni, ami ha egy bizonyos mennyiséget nem ér el, az izomsejten nem jön létre összehúzódás és a sok izomsejt egységéből álló izom gyengesége figyelhető meg.

A kissejtes tüdőrákhoz társuló LEMS esetében feltételezhető, hogy a daganatsejtek a motoros idegsejtekhez hasonló feszültségfüggő kalciumion-csatornákat termelnek. Ez azért lehetséges, mert a kissejtes tüdőrák daganatsejtjei a tüdő neuroendokrin (hormontermelő ideg-) sejtjeiből alakulnak ki, melyek ugyancsak kalciumion felhasználásával bocsátják ki a hormonokat anyagokat. Ezért, ha az immunrendszer fenyegető tényezőként azonosítja ezeket a daganatsejteket és az elpusztításukhoz szükséges ellenanyagokat termel ellenük, akkor egyidejűleg a motoros idegsejtek végződésein található azonos ioncsatornákat is károsítja.

A nem kissejtes tüdőrákhoz társuló LEMS kialakulásához vezető ok egyelőre nem ismert, azonban az autoimmunitásra hajlamosító genetikai komponens szerepet játszhat megjelenésében. Bármely LEMS-ban a betegség tüneteit egyformán az autoantitestek jelenléte okozza, melyek ismeretlen okból vagy kissejtes tüdőrák daganatsejtek jelenléte miatt termelődnek.

Ebből kifolyólag az összes LEMS-ás beteg vérmintájában vizsgálják a feszültségfüggő kalciumion-csatorna elleni autoantitestek jelenlétét és az esetek 85-90%-ában kimutatható mennyiségben azonosíthatóak. Az esetek maradék, kisebb hányadában a LEMS tünettana ellenére az ellenanyagok nem mutathatók ki a vérszérumból, vagyis ún. „szeronegatívak”, ennek ellenére a betegség diagnózisa a tünetek alapján felállítható. A szeronegatív LEMS-ás esetekben a feszültségfüggő kalciumion-csatorna helyett egyéb, ugyancsak az acetilkolin felszabadulásának károsodásához vezető fehérje ellen termelődhetnek ellenanyagok. Végül ennek ellenkezője is előfordulhat, vagyis az, hogy egy tünetmentes személynél mutatható ki a LEMS-ra jellemző ellenanyag, ami azért lehetséges, mert az antitestek szintje nem éri el azt a mennyiséget, amely a tünetek kialakulásához szükséges lenne az adott személynél, vagyis az egyéni „érzékenység” más-más lehet.

Káliumcsatorna blokkolók

A káliumcsatorna blokkolók hosszabb elektromos aktivitást tesznek lehetővé az idegvégződésen, amely megnyújtja a kalciumionok idegsejtbe áramlásának idejét, ami magasabb sejten belüli kalciumion mennyiséget biztosítva lehetővé teszi az acetilkolin felszabadulását. Az USA-ban két káliumcsatorna blokkoló használata elfogadott a LEMS tüneti kezelésére.

Firdapse:

Az amifampridin hatóanyagú Firdapse-ot az Európai Gyógyszerügynökség (EMA: European Medicines Agency) 2009-ben, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerbiztonsági Hivatala (Food and Drug Administration, FDA) 2018 novemberében engedélyezte LEMS-ás felnőttek kezelésére és a Catalyst gyógyszercég hozta kereskedelmi forgalomba. A Firdapse-ot több felnőtt LEMS-ásokre vonatkozó klinikai vizsgálatban tesztelték. A vizsgálatok a Firdapse hatását két pontrendszer használatával mérték (Quantitative Myasthenia Gravis score: a miaszténia gráviszban használt, orvos által alkalmazott pontrendszer az izomgyengeség mértékének meghatározására; Subject Global Impression scale (a páciens által használt pontrendszer, melyben a kezelés hatékonysága a beteg általános, szubjektív megítélése alapján értékelhető). A Firdapse kezelésben részesülő páciensek ezen pontrendszerek alapján jobb értékeket értek el, mint a placebóval kezeltek.

Ruzurgi:

Az amifampridin hatóanyagú Ruzurgit az Egyesül Államokban az FDA 2019 májusában engedélyezte a LEMS-ás 6-17 év közötti gyermekek kezelésére, melyet a Jacobus gyógyszercég hozott forgalomba. A Ruzurgi engedélyezése 32 LEMS-ás felnőttet magába foglaló klinikai kutatás biztonságossági és hatékonysági, LEMS-ás gyermekekre vonatkozó biztonságossági, valamint farmakokinetikai (a gyógyszer szervezeten belüli hasznosulására vonatkozó) modellezési és szimulációs adatain alapul.

A hatékonyságot vizsgáló tanulmány két betegcsoport esetében hasonlította össze azt az időt, amely egy érintett személy esetében szükséges volt egy meghatározott mozgássorozat (háromszor egymást követően, szünet nélkül székből felállás, három méter távolságban séta a széktől el, majd vissza) kivitelezéséhez. Az egyik LEMS-ás csoport végig Ruzurgival, a másik eleinte Ruzurgival, majd placebóval kezelt pácienseket tartalmazott. Az előbbi csoport szignifikánsan jobban teljesített, vagyis kisebb mértékű betegségprogressziót mutattak, mint az utóbbi tagjai.

Mellékhatások:

Mind a Firdapse, mind a Ruzurgi szedése esetében jelentkezhetnek görcsrohamok, ezért kifejezetten kerülendő alkalmazásuk, amennyiben a kórtörténetben korábbi görcsroham szerepel. A leggyakoribb mellékhatások Firdapse szedése esetében égő érzéssel járó érzészavar (ún. paraesthesia), felső légúti fertőzések, hasfájás, hányinger, hasmenés, fejfájás, májenzim szintek emelkedése, hátfájás, magas vérnyomás, izomgörcsök. A Ruzurgi esetében a leggyakoribb mellékhatás lehet a paraesthesia, a hasfájás, emésztési zavar, szédülés, hányinger.

Kolinészteráz gátlószerek

Mestinon:

A leggyakrabban használt kolinészteráz gátló a pyridostigmin hatóanyagú Mestinon. Ez a gyógyszer lassítja a sejtek közötti térben az acetilkolin lebomlását a bontóenzim gátlásán keresztül. Az ideg- és izomsejtek, valamint az autonóm idegrendszerben az idegsejt-idegsejt kapcsolatok közötti térben tovább jelenlévő acetilkolin molekulák nagyobb számban tudnak a célsejtek receptoraihoz kötődni. A kolinészteráz gátló gyógyszerek néha hasmenést, hasi görcsöket, valamint fokozott nyálelválasztást okozhatnak mellékhatásként. Nagy mennyiségben a kolinészteráz gátlók ellentétes hatáshoz, az izomerő gyengüléséhez vezetnek. A pyridostigmin által okozott hasmenés Imodium-mal kezelhető. A kolinészteráz gátlók általában mérsékelten hatékonyak a LEMS tüneteinek kezelésében, ritkán azonban kifejezett javulás érhető el velük.

Egyéb gyógyszeres kezelések

Guanidin és pyridostigmin kombinációja:

A káliumcsatorna-blokkoló guanidint esetenként pyridostigminnel együtt alkalmazzák, azonban a guanidin szedése általában nem ajánlott a kifejezett vese- és csontvelő károsító hatása miatt. Guanidin kezelés esetén alacsony dózisban alkalmazható a gyógyszer (5-10 mg/testtömeg kg naponta, 3-4 egyenlő részre elosztva) és szoros mellékhatás megfigyelés szükséges.

Immunterápia: immunszuppresszáns és immunmoduláns kezelés

Immunszuppresszánsok (az immunrendszer működését gyengítő gyógyszerek):

Az immunrendszer működését általánosan csökkentő gyógyszerek az ellenanyag termelés csökkentésén keresztül enyhítik a LEMS tüneteit, azonban egyidejűleg emelik a fertőző betegségek és a különböző daganatos betegségek kialakulásának kockázatát.

Az immunszuppresszáns kezelési lehetőségek a miaszténia gráviszéhoz hasonlóak, a prednisolon és az azathioprin használata a legelterjedtebb, utóbbi mycophenolat mofetillel is helyettesíthető.

Intravénás immunglobulin (IVIG):

Az IVIG a LEMS-es betegekben termelődő feszültségfüggő kalciumion-csatorna ellenanyagokat semlegesítő ellenanyagok, melyek megakadályozzák a LEMS-át okozó antitestek termelődését és feszültségfüggő kalciumion-csatornákhoz kötődését, ezek által pedig károsító hatásukat. Ezek a hatástalanító ellenanyagok intravénás injekció formájában adagolhatók, hatásmaxiumumukat a beadástól számított 2- 4. hét között fejtik ki. Az IVIG más immunterápiás szerekkel is kombinálható, vagy alkalmazható átmenetileg az azathioprine hatásának megjelenéséig.

A különböző fenti gyógyszerek alkalmazása kifejezett körültekintést és szoros utánkövetést, személyre szabott döntést igényel, ezért a kezeléssel kapcsolatos megbízható információért a kezelőorvoshoz érdemes fordulni.

Plazmacsere:

Az immunmoduláns terápiás lehetőségek közé sorolható a LEMS-át okozó ellenanyagok vérplazmából történő eltávolítása plazmacserével, amely a folyamatosan termelődő antitestek szintjét átmenetileg tudja lecsökkenteni.

Kissejtes tüdőrák kezelése (kemo- és/vagy sugárterápia):

A kissejtes tüdőrák talaján kialakuló LEMS esetében a daganat kezelése is részét képezi a LEMS terápiájának, mivel az ellenanyagok termelődését serkentő elsődleges tényező a daganat, melynek kezelésével az antitest termelődés mérséklődhet vagy megszűnhet.