Kategóriák

Leigh szindróma (subacute necrotizing encephalomyopathy)

Mit kell tudni a Leigh-szindrómáról? 

A Leigh-szindróma egy olyan ritka öröklődő idegrendszeri betegség, melyet az aerob anyagcserében résztvevő enzimek egyikének hibája okoz. A legtöbb ilyen enzim a mitokondriumok energiatermelő folyamataiban vesz részt, hibájuk elégtelen energiatermeléshez, és így a nagy energiaigényű központi idegrendszer számos elemének, pl. az agynak, gerincvelőnek, a látóidegnek fokozatos pusztulásához, és ezzel gyors hanyatláshoz vezet.

A betegségnek 3 típusa ismert:

  • „klasszikus”, infantilis nekrotizáló enkefalopátia, melynél a tünetek csecsemő, illetve kisdedkorban már megjelennek
  • felnőttkori, szubakut nekrotizáló enkefalomielopátia, a tünetek itt jóval később jelentkeznek, a progresszió is lassabb ütemű
  • X-hez kötötten öröklődő, infantilis nekrotizáló enkefalopátia, itt a tünetek hasonlóak a klasszikus formában észleltekhez, a különbség az öröklődésben van, ez a típus ugyanis anyai öröklődésű

A betegség előfordulása 1-9:100.000. Az összes Leigh-szindrómás beteg 80%-át a klasszikus forma teszi ki, ennek előfordulása, 1:36.000 élveszületés. A klasszikus forma mindkét nemben ugyanolyan gyakorisággal fordul elő, azonban érdekes módon mind a felnőttkori, mind az X-hez kötött formában kétszer annyi az érintett férfiak aránya, mint a nőké. 

Egyéb elnevezések

szubakut nekrotizáló enkefalopátia, SNE, Leigh-féle nekrotizáló enkefalomielopátia

Milyen tünetekkel jár?

A tünetek az infantilis formában és X-hez kötött infantilis formában megegyeznek. A gyorsan előrehaladó idegrendszeri tünetek (mozgásfejlődésbeli elmaradás, regresszió, ügyetlenség, izomgyengeség, csökkent izomtónus, tónusbelövellések, nyelészavar, epilepsziás görcsök, perifériás neuropátia stb.) mellett jellegzetes tünet a tejsavas acidózis, a légzőszervrendszer érintettsége, szív érintettség és az egészen a vakságig terjedő szemészeti problémák. A felnőttkori tünetek jóval később jelennek meg, a betegség progressziója is lassabb. 

A tünetekről bővebben

A klasszikus forma esetén a tünetek általában 3 hónapos és két éves kor között jelentkeznek először, a gyermekek a nagy fejlődési mérföldköveket lassabban érik el, illetve a korábban már megszerzett képességeket elveszítik. Fokozódó izomgyengeség, hipotónia, ügyetlenség, remegés, izomtónus belövellések, izommerevség és a reflexek kiesése követi a kezdeti tüneteket, a hanyatlás igen nagy ütemű.

A kifejezetten korai kezdetű, 3 hónapos kor előtt jelentkező eseteknél a fejkontroll hiánya és etetési nehezítettség (gyenge szopási készség), illetve súlyvesztés, ismétlődő hányások, irritabilitás, esetleg epilepsziás görcsök hívják fel a figyelmet a problémára. 2 éves kor után fejlődésbeli regresszió, a mozgáskoordináció zavara (ataxia), illetve az artikuláció zavara lehetnek az első tünetek. 

Az aerob anyagcserében bekövetkező hiba azt eredményezi, hogy a vérben, az agyban és más szövetekben időről-időre tejsav szaporodik fel, illetve a szén-dioxid szintje is megemelkedik a vérben. Ez az epizodikus tejsavas acidózis és hiperkapnia a légzőszervrendszer, a szív, illetve a vesék károsodásához is vezethet.

Nehézlégzés, szapora légzés, légzéskimaradás, abnormális légzési mintázat (Cheyne-Stokes légzés) is kialakul a gyermekekben. Gyakori tünet a nyelés nehezítettsége, a diszfágia is.

A betegség szemészeti tünetei közé a szemtekerezgés (nystagmus), lassú pupillareakció, kancsalság, szemizombénulás, illetve a látóideg sorvadásnak köszönhetően fokozatosan kialakuló vakság tartoznak.

Sajnos Leigh-szindrómában a szív érintettsége is ismert, a betegeknél szívmegnagyobbodás (hipertrófiás kardiomiopátia), illetve a szívsövény aszimmetrikus megvastagodása (szeptum hiperplázia) alakul ki, ezek az elváltozások a szív pumpafunkcióját rontják, szívelégtelenséghez vezethetnek. 

Nem csupán a központi, hanem a perifériás idegrendszer is érintetté válik, a kialakuló perifériás neuropátia progresszív végtaggyengeséget, sorvadást eredményez. 

Az X-hez kötött forma tünetei a fentiekkel megegyeznek.

A nagyon ritka, felnőttkori formában a tünetek megjelenésére kamaszkorban, fiatal felnőttkorban lehet számítani. A betegség előrehaladása korántsem olyan gyors, mint a klasszikus formában. A kezdeti tünetek főleg a látást érintik; a látótér közepén kialakuló homályos látás, színvakság, és/vagy fokozatosan kialakuló látásvesztés alakulhat ki. Az olyan tünetek, mint az ataxia (a mozgás rendezetlensége), spasztikus bénulás, akaratlan izomrángások, epilepsziás rohamok, és kognitív hanyatlás kb. 50 éves korra alakulnak ki.

Mi okozza a Leigh-szindrómát?

A Leigh-szindrómát számos különböző génen létrejövő mutáció okozhatja, ezt nevezzük genetikai heterogenitásnak. Öröklődhet autoszomális recesszív és X-hez kötött úton, valamint mitokondriális DNS által. A mutációk olyan fehérjékben jönnek létre, melyek szükségesek a sejtek aerob energiatermeléséhez, pl. a mitokondriális légzési lánc enzimei, vagy a piruvát dehidrogenáz komplex. Az elégtelen energiatermelés az alapja az idegrendszerben kialakuló progresszív károsodásnak.

Az okokról bővebben

Az aerob anyagcserében résztvevő enzimek többsége a testi kromoszómákon, autoszómákon helyezkedik el, ilyen enzimek a piruvát dehidrogenáz komplex, illetve a mitokondriális légzési láncban működő komplex I, II és IV. Az öröklődésmenet autoszómális recesszív. Ez azt jelenti, hogy két hibás gén kell a tünetek megjelenéséhez, tehát mind az anyának, mind az apának hibás gént kell továbbadni ahhoz, hogy a tünetek kialakuljanak. A szülők ebben az esetben egészségesek, csupán a hibás gén hordozói, bennük tünetek nem alakulnak ki. Két hordozó szülő esetén annak az esélye, hogy beteg gyermekük születik, 25%, ugyanennyi az esélye annak is, hogy mindkét szülő az egészséges génjét adja tovább, illetve egy ilyen szülőpár gyermeke 50% eséllyel lesz hordozó maga is. 

Az X-hez kötött, recesszív öröklődésű forma esetében a betegség csak férfiakban alakul ki, mégpedig abban az esetben, ha az édesanya egyik X-kromoszómáján hibás gén szerepel, és gyermekének ezt adja tovább. Az X recesszív öröklődésű Leigh-szindrómára jó példa az X-kromoszóma rövid karján kódolt piruvát dehidrogenáz komplex E1-alfa alegységében létrejövő mutáció (Xp22.2-22.1).

A betegek 10-30%-ánál a genetikai hiba a mitokondriális DNS-en helyezkedik el, melyet csak az édesanyák örökítenek tovább, ezért ezt a típust anyai öröklődésű formának, angolul maternally inherited Leigh syndrome-nak, MILS-nek is nevezik. A leggyakoribb ilyen mutáció az MTATP6 génen kódolt ATP-szintázban jön létre, mely szintén az energiatermelés egy fontos enzime. Egy másik mutáció az úgynevezett NARP (Neruogén Ataxia és Retinitis Pigmentosa) tünetegyüttest hozza létre.

Diagnózis

Koponya MR vizsgálattal jellegzetes eltérések láthatóak az agy bizonyos részein, úgymint a bazális ganglionokban, az agytörzsben és a szürkeállományban. Ezen kívül az agykéregben gyakran láthatóak ciszták.

Laboratóriumi vizsgálatokkal az anaerob anyagcserére utaló tejsavas acidózis, és a jelzetten alacsonyabb vércukor szint mutatható ki. 

Egyéb speciális laboratóriumi vizsgálatok, anyagcsere és enzimszint meghatározások is hasznosak lehetnek a kivizsgálás során (pl: magas piruvát és alanin szint, illetve a vérből és vizeletből tiamin- trifoszfát inhibitor kimutatása, a piruvát- karboxiláz hiányának kimutatása a májban, illetve a citokróm C oxidáz és piruvát- dehidrogenáz alacsony szintjének detektálása.) 

Amennyiben a klinikai tünetek és a vizsgálatok alapján Leigh-szindróma gyanúja merül fel, molekuláris genetikai vizsgálat szükséges a diagnózis felállításához.

A betegség kimenetele

A Leigh-szindróma egy súlyos, progresszív, ma még gyógyíthatatlan betegség, az érintettek néhány éves korukig, maximum tinédzser korig élnek. A felnőttkori forma később alakul ki, ebben a típusban a betegség előrehaladása is lassabb.

Hogyan kezelhető? 

Sajnos a Leigh-szindróma egyik típusánál sincs ismert, célzott terápia, a betegek tüneteinek kezelése team munkát igényel (kardiológus, fül-orr-gégész, szemész, gyermekgyógyász, neurológus). A B1 vitamin (thiamin) egy gyakran adott szer ebben a betegségben, egyes betegek átmeneti javulást, illetve a progresszió lassulását észlelik a vitamin szedése kapcsán. Ezen kívül javasolt lehet a B2 vitamin (riboflavin) és a koenzim Q10, a B7 vitamin (biotin), kreatin, szukcinát és indebenon adása is. Amennyiben a piruvát-dehidrogenáz enzim komplex zavaráról van szó, magas zsírtartalmú és alacsony szénhidrát tartalmú, ketogén étkezés lehet javasolt. 

Folyamatban lévő kutatások

Leigh-szindrómával kapcsolatban jelenleg nincs folyamatban lévő gyógyszerkutatás.

Források: 

https://rarediseases.org/rare-diseases/leigh-syndrome/

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=506

https://www.news-medical.net/health/Leighs-Syndrome-Diagnosis.aspx

Készítette: dr. Hudák Mária Anna

2022. február 25.
Vissza