Mit kell tudni a centronukleáris miopátiákról? 

Ez a betegségcsoport ritka, öröklődő polimiopátia, a test számos izomcsoportját érinti. A centronukleáris miopátiák közös jellemzője, hogy a sejtmag az izomrostok közepén helyezkedik el, nem a szélén (a periférián), és a normálisnál nagyobb méretűek,illetve az egyéb sejtszervecskék helyzete is abnormális. 

Több klinikai megjelenési formája létezik attól függően, hogy melyik gén áll a betegség hátterében (MTM1, DNM2, BIN1, RYR1). Öröklődése – érintett géntől függően - lehet X kromoszómához kötött, autoszomális recesszív vagy autoszomális domináns. Legsúlyosabb és egyben leggyakoribb formája az X-hez kötött miotubuláris miopátia (X-MTM), itt ezt a betegséget mutatjuk be részletesebben. 

Az X-MTM hátterében a myotubularint kódoló MTM-1 gén patogén variánsai állnak. Az X-MTM-ben érintett fiú csecsemők tünetei már születéskor nyilvánvalóak, hipotónia és a légzőizmok gyengesége jellemző. Mesterséges lélegeztetés nélkül az érintett csecsemők többnyire nem maradnának életben. Folyamatos mesterséges lélegeztetés mellett a betegek egy része megéri a felnőttkort. X-MTM-ben érintetteknél az izomgyengeség mellett egyéb problémák is felléphetnek, mint pl. májbetegségek, vérszegénység, vagy egyéb vérképzőrendszeri betegségek Ezek közül a máj érintettsége a legfontosabb, mely génterápiás próbálkozások szempotjából is jelentős (halálos) komplikációkat okozhat. 

Gyakoriság, előfordulás

Az X-MTM gyakorisága világszerte kb. 17:1.000.000 élveszületett csecsemő. Európában, az USA-ban, Japánban és Ausztráliában összesen jelenleg kb. 4-5000 beteg él különböző centronukleáris miopátiával. 

Egyéb elnevezések 

CNM, MTMX, X-hez kapcsolt centronukleáris miopátia (X-linked centronuclear myopathy), XLMTM, XMTM

Milyen tünetekkel jár?

Az X-MTM elsősorban a vázizmokat érinti, és szinte kizárólag fiú csecsemőknél jelenik meg. Jellemző az izomgyengeség (miopátia), a csökkent izomtónus (hipotónia), melyek születéskor nyilvánvalóak. Mikroszkóp alatt vizsgálva az izomrostok kicsik és fejletlenek. Az érintettek motoros fejlődése elmarad, gyakori a nyelési probléma, illetve mesterséges lélegeztetésre szorulnak, mely lehet éjszakai nem-invazív légzéstámogatás vagy súlyosabb esetben folyamatos, invazív vagy nem-invazív lélegeztetés. Gyakori a szemmozgató izmok gyengesége (ophtalmoplegia), az egyéb arcizmok gyengesége és a reflexek hiánya (areflexia) is.

Mi okozza a X-MTM-át?

Az X-MTM-t az MTM1 gén hibája okzza. Az MTM1 gén a miotubularin enzimet kódolja, melynek az izomsejtek kialakulásában és fenntartásában van szerepe. Így az MTM1 gén hibája miatt a keletkező izomrostok hibás szerkezetűek, mely izomgyengeséghez és a betegség egyéb tüneteihez vezet. 

A betegség kimenetele

Az X-MTM prognózisa kedvezőtlen. X-MTM-ben érintetteknél az izomgyengeség gyakran a csontfejlődést is megzavarja, ami a csontok törékenységéhez, gerincferdüléshez (scoliosis) és ízületi kontraktúrákhoz vezet. Az érintetteknek gyakran nagy méretű a feje, hosszúkás arccal. Szintén jellemző az SMA-s betegeknél is ismert „gótikus” szájpadlás. Gyakran előfordul visszatérő fül- és légúti fertőzés, rohamok és májbetegség, mely utóbbi életveszélyes belső vérzéshez is vezethet. A légzőizmok gyengesége miatt sok érintett kora gyermekkorban elhuny, azonban vannak, akik megérik a felnőttkort. 

A betegek kb. ötöde enyhébb tüneteket mutat és akár járóképes is lehet.

Hogyan kezelhető? 

Gyógyszeres terápiák

A miaszténia grávisz kezeléséből ismert piridosztigmin valamennyit javít a betegség tünetein egyes betegeknél. Ezen kívül klinikai kísérletek folynak.

Nem gyógyszeres kezelések

A fizioterápia mellett kiemelten fontos a légzéstámogatás, illetve a mesterséges táplálás. 

Folyamatban lévő kutatások

Jelenleg három különböző kezeléssel is folynak klinikai vizsgálatok: egy klasszikus adeno-asszociált vírus (AAV) alapú génterápiás megközelítés a hibás MTM1 gént juttatja be a páciensekbe. Emellett a dynamin 2 fehérjét kódoló DNM2 gén gátlásával próbálnak eredményt elérni. A DNM2 gén gátlását antisense oligonukleotid segítségével, vagy a korábbról már ismert mellrák gyógyszer, a tamoxifen segítségével próbálják elérni.

A génterápiás kísérletek az ASPIRO kísérlet keretein belül zajlanak. Eredetileg intramuszkulárisan adták be állatkísérletekben, a klinikai kísérlet során intravénásan juttatják be a gyógyszert. A kísérlet első fázisában nagy dózisban juttatták be a gyógyszert, mely a világszerte kezelt 24 betegből 3-nál halálos kimenetelű komplikációval végződött (gasztrointesztinális vérzés, májelégtelenség, szepszis). Ezt követően további hat beteget kezeltek egy csökkentett dózissal, azonban közülük is egy beteg életét vesztette a kezelést követően (ennek pontos okát, körülményeit jelenleg is vizsgálják). A többi betegnél jelentős javulás következett be mind a motoros, mind a tüdő funkció területén. Az ASPIRO kísérletet a bekövetkezett halálesetek miatt egyelőre szüneteltetik.

A DNM2 gátló DYN101 oligonucleotiddal 2020-ban kezdődtek klinikai kísérletek (‘Unite-CNM’ (DYN101-C101). Megfigyelték ugyanis, hogy XLMTM betegeknél a DNM2 gén kifejeződése fokozott. ASO-val történő csökkentése a tünetek javulását eredményezte állatmodellben. A DYN101 gátlása nemcsak az X-MTM, hanem egyéb centronukleáris miopátiák esetében is hatékony lehet. 

A Tamoxifen egy re-allokált gyógyszer, melyet egyéb kórképek esetében máris alkalmaznak gyermekeknél is. Biztonságossági profilja kedvező. A 2021-es év folyamán Kanadában, majd ezt követően 2022-ben az Egyesült Királyságban nyílik klinikai vizsgálat X-MTM páciensek kezelésére. A gyógyszer feltehetőleg a DNM2 gátlásán keresztül hat. 

Betegszervezetek

https://myotubulartrust.org/

http://www.mtm-cnm.org/

Források, kiegészítő információk

https://rarediseases.org/rare-diseases/x-linked-myotubular-myopathy/#general-discussion

Claeys, K.G. (2020), Congenital myopathies: an update. Dev Med Child Neurol, 62: 297-302. https://doi.org/10.1111/dmcn.14365 

Gómez-Oca, R.; Cowling, B.S.; Laporte, J. Common Pathogenic Mechanisms in Centronuclear and Myotubular Myopathies and Latest Treatment Advances. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11377. https://doi.org/10.3390/ijms222111377 

MedlinePlus. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); X-linked myotubular myopathy, updated 29 June 2021. https://medlineplus.gov/genetics/condition/x-linked-myotubular-myopathy/  

Michael W. Lawlor, James J. Dowling: X-linked myotubular myopathy, Neuromuscular Disorders, Volume 31, Issue 10, 2021, Pages 1004-1012, ISSN 0960-8966, https://doi.org/10.1016/j.nmd.2021.08.003. 

https://myotubulartrust.org/tamoxifen-clinical-trial-for-x-linked-myotubular-myopathy-is-given-the-green-light-by-uk-regulator/ 

https://www.dynacure.com/dynacure-announces-first-patient-dosed-in-phase-1-2-unite-cnm-study-of-dyn101-for-the-treatment-of-myotubular-and-centronuclear-myopathies-cnm/

Készítette: dr. Szabó-Taylor Katalin