Kategóriák
- Izomdisztrófiák (8)
- Miopátiák (5)
- Ioncsatorna-betegségek (3)
- Mozgatóideg-betegségek (3)
- Metabolikus miopátiák (11)
- Perifériás idegbántalmak (3)
- Gyulladásos miopátiák (4)
- Ideg-izom átkapcsolódási-zavarok (3)
- Endokrin miopátiák (2)
- Mitokondriális miopátiák (9)
- Egyéb (1)
Spinális izomatrófia (SMA0, SMA1, SMA2, SMA3)
Mit kell tudni az SMA-ról?
Az SMA egy genetikai eredetű neuromuszkuláris betegség, a mozgató idegsejtek fokozatosan romló károsodásával jár. Az izmok mozgatásáért felelős idegsejtek (a motoneuronok) a gerincvelőben találhatóak. Az SMA-ban a motoneuronok fokozatos pusztulása miatt megszűnik az izmok beidegzése, azaz nem kapnak utasításokat az idegrendszertől, így nem tud kialakulni akaratlagos izomösszehúzódás. A beidegzés hiányában az izmok egyre kisebbek lesznek, elsorvadnak, melyet idegen szóval atrófiának nevezünk.
Az SMA leggyakoribb formáját az 5-ös kromoszómán található SMN1 gén hibái okozzák. Ezt a formát 4 (plusz a 0-val jelölt, magzati korban kezdődő) altípusra oszthatjuk a klinikai tünetek jelentkezésének ideje, illetve a tünetek súlyossága, a betegség előrehaladásának sebessége alapján. Általánosságban elmondhatjuk, hogy minél korábban jelentkeznek a tünetek, annál súlyosabb a betegség lefolyása. Megszületésnél vagy 6 hónapos kor előtt jelentkező tünetek esetén várható a legkevesebb izomműködés (SMA I). Későbbi csecsemőkorban és gyermekkorban kezdődő panaszok esetén kevésbé súlyos tünetekre lehet számítani (SMA II. és III). A legenyhébb forma pedig a késői kamaszkorban vagy akár felnőttkorban kezdődő betegség (SMA IV.).
Az SMA egy ritka betegség, előfordulási gyakorisága kb. 1-2 fő 100.000 emberből (Magyarországon tehát 100-200 közötti SMA-s ember élhet). Évente 10.000 élveszületésből megközelítőleg 1 gyermek lesz érintett (Magyarországon ez 9-10 új esetet jelent évente). Ez a becsült gyakoriság magasabb lehet összezárt közösségekben, de egyéb földrajzi vagy etnikai különbség nem ismert.
Egyéb elnevezések:
Gerincvelői izomsorvadás, spinális izomatrófia, spinális muszkuláris atrófia, Spinal muscular atrophy,
SMA I: Werdnig-Hoffmann-kór (történelmi elnevezés), akut SMA
SMA II: Dubowitz-betegség (történelmi elnevezés) krónikus SMA
SMA III: Kugelberg-Welander-kór (történelmi elnevezés), juvenilis SMA
SMA IV: késői/felnőttkori kezdetű SMA
Milyen tünetekkel jár?
Az SMA legáltalánosabb tünete a vázizmok gyengesége. Az izomgyengeség szimmetrikus, progresszív (fokozódó, rosszabbodó), az alsóvégtagon kifejezettebb (és korábban is jelenik meg, mint a felső végtagon), és a proximális izmokat érinti elsősorban. (Proximálisnak a törzshöz közelebbi izmokat nevezzük: csípőizmok, combizomzat, vállöv izmai, felkar izmai.) A végtagi mélyreflexek (ilyen pl. a középiskolai tanulmányainkból ismert patellareflex, amikor a térdkalácsra gyors mozdulattal ráütve a comb felső részén található izomzat összehúzódik, mely térdnyújtást eredményez) enyhébben válthatóak ki, vagy teljesen hiányoznak.
Az izomgyengeségből eredő mozgáshiány miatt az izmok megrövidülnek, és kóros helyzetben rögzítik az ízületeket (ízületi kontraktúrák alakulnak ki). Ugyancsak az izomgyengeség következtében elveszhet az izmok ízületstabilizáló funkciója, ez leginkább a csípőnél figyelhető meg – a combcsont fejét igen összetett anatómiai rendszer rögzíti a csípőízületben, itt a csípőizmoknak kiemelt szerepe van. Az SMA-sokban gyakran alakul ki csípőficam.
A gerincoszlopot tartó mély hátizmok gyengesége gerincferdüléshez vezethet; az oldalirányú görbület idegen szóval scoliosis. A gerinc természetes görbületeinek kóros fokozódása is előfordulhat (a hát felső-középső részén hátrafelé domborodik a gerincünk, ezt háti kyphosisnak nevezzük; a deréknál pedig előrefelé, mely az ágyéki lordosis).
A nyelőizmok, illetve a légzőizmok is érintettek lehetnek. Előbbi nyelészavarhoz, etetési nehézséghez vezethet. A légzőizmok gyengesége folytán nem csak a légzési munka csökken, hanem a légutak tisztító működése is (pl. a köhögés), így fokozódik a fertőzéshajlam. Ezek együttesen légzési elégtelenséghez vezethetnek.
Az SMA-ban az értelmi fejlődés, érzékelés, viselkedés nem károsodik.
SMA I.: Ez az altípus születéskor vagy nem sokkal a megszületés után már észlelhető tünetekkel jár. Fő tünetei ekkor a súlyos izomgyengeség, illetve a légzési és nyelési/etetési nehézségek, a babák szopóképessége is nagyon gyengült. Előfordulhat aspiráció (a táplálék „félrenyelése”, mely így a légutakba jut). Az érintettek a legkorábbi mozgási mérföldköveket (fej megtartása, oldalra fordulás) elérhetik, de kezelés nélkül önállóan ülni nem tanulnak meg. Prognózisa a modern kezelési lehetőségek (otthonlélegeztetés, betegségmódosító terápiák stb.) következtében lényegesen javult, pontosan jelen tudásunk szerint nem megítélhető; történelmileg ezek a gyerekek kezelés nélkül általában néhány évet éltek meg.
SMA II. (az összes eset kb. 20%-a): a tünetek megjelenési ideje 6-18 hónapos korra tehető, de a csökkent izomtónus születéstől jelen lehet. Ezek a gyermekek megtanulnak önállóan ülni, de állni vagy járni már nem. Az arc izmai általában megkíméltek. Gyakori a kezek remegése (tremor). Prognózisa jobb, az érintettek megélik a fiatal felnőttkort, illetve a mai lehetőségeink mellett hosszabb élettartam is várható. A kontraktúrák, gerincferdülés, légzési szövődmények ebben az altípusban is gyakoriak, csak később jelentkeznek.
SMA III. (az összes eset kb. 30%-a): a tünetek idősebb gyerekekben vagy akár kamaszkorban kezdődnek. Az érintettek koragyermekkorban elérik az összes mozgási mérföldkövet, de fokozatosan elveszíthetik járóképességüket. Jellemzően „ügyetlenek”, sokat esnek-kelnek; nehezükre eshet a lépcsőzés. Gondot jelent a mindennapi életben a fáradékonyság. Prognózisa sokkal jobb, nem jár lényegesen csökkent várható élettartammal. A járóképesség is megmaradhat egészen sokáig (de van, aki már a kamaszkor vége felé elveszti). A légzési problémák sokkal ritkábbak, illetve enyhébbek.
SMA IV.: felnőttkorban kezdődik. Az érintettek túlnyomórészt megőrzik a járóképességüket, de jellemző a kifejezett fáradékonyság. Előfordulhat tremor. Légzészavar nem jellemző. A várható élettartam normális. Korábban már említettük, hogy a törzshöz közelebbi izmok hamarabb gyengülnek el, mint a távolabbiak. Legkésőbb jellemzően a kezek izomereje vész el, és a gépeléshez, egyéb elektronikai eszközök használatához egészen sokáig elég erősek maradhatnak.
Kezelés hiányában jellemző a növekedési elmaradás, ezen belül kiemelten az alultápláltság. Megfelelő kezelés mellett, a mozgáshiányos életmód miatt azonban könnyebben elhízhatnak a gyerekek, így a táplálást és a testtömeg kontrollját szorosan kell ellenőrizni, dietetikus bevonásával. Az emésztőrendszeri tünetekhez kapcsolódhat még refluxbetegség és/vagy székrekedés kialakulása.
A légzőizmok érintettsége úgynevezett restriktív tüdőbetegséghez vezethet. A tüdőbetegségek két fő csoportba oszthatóak; a másik csoport az obstruktív, ide tartozik pl. a gyermekkorban igen gyakori asztma, és a felnőttkori népbetegségnek mondható COPD is. Az obstruktív a légutak szűkületére utal. Ezzel szemben a restriktív tüdőbetegségekben a tüdő tágulási képessége csökken valamilyen ok miatt. Az SMA-ban egyrészt az izmok gyengesége, másrészt az esetlegesen kialakuló súlyos gerincferdülés járul ehhez hozzá. Ez az SMA legveszélyesebb szövődménye.
A gerincoszlopot tartó izmok gyengeség miatt kialakuló gerincferdülésnek számos negatív következménye lehet: az „elferdült” testhelyzet kényelmetlen, fájdalmas is lehet, zavarhatja az alvást, ronthatja a gyermekek testképét, önbizalmukat csökkenthet, és következményesen sok lelki gyötrelmet okozhat. Komolyan hátráltathatja a mobilitást, és súlyos esetben fokozhatja az egyébként légzési nehézségeket. A gerincferdülés bármely életkorban kialakulhat, és kezelés nélkül gyorsan fokozódhat.
Mi okozza az SMA-t?
Az SMA hátterében több genetikai hiba is állhat, de az esetek túlnyomó részét az 5-ös kromoszómán található SMN1 gén hibái okozzák. Erről a génről keletkezik túlnyomórészt az SMN fehérje, melynek neve angolul „survival of motor neuron”; azaz már az elnevezésben is benne van a legfontosabb szerepe – a mozgató idegsejtek túléléséhez elengedhetetlen.
Mindannyian két 5-ös kromoszómával születünk, egyet édesanyánktól, a másikat pedig édesapánktól örököljük. Mindkét 5-ös kromoszómán van egy-egy példány az SMN1 génből. Az SMA betegség akkor alakul ki, ha mind a két példány hibás. A leggyakoribb hiba a gén egy bizonyos szakaszának, a 7-es exonnak a hiánya. Az SMN1 szomszédságában található egy másik, nagyon hasonló gén, az SMN2. Utóbbi kisrészben pótólhatja az előbbi hiányát.
Azok a betegségek, melyek kialakulásához mindkét génpéldány hibája szükséges, úgynevezett autoszomális recesszíven öröklődnek. Ilyenkor a gyermek mindkét szülőtől örököl 1-1 hibát. A szülőkben azonban a másik, feltehetően ép példány kompenzálja a hibásat, így ők nem SMA-sok, hanem a betegség hordozói. Az SMA diagnózisának felállítása esetén javasolt a szülők és a testvérek genetikai vizsgálata. A hordozó szülőpár minden gyermekének 25% esélye van arra, hogy mindkét hibát örökölje és beteg legyen, 50% esélye arra, hogy csak az egyiket örökölje és a szülőkhöz hasonlóan hordozó legyen, és 25% esélye arra, hogy egyik hibát sem örökli. Ritkán, az esetek kb. 4%-ában előfordulhat, hogy csak az egyik hiba szülői eredetű, a másik pedig a gyermekben újonnan kialakuló véletlenszerű mutáció következménye. Ilyenkor testvérek, illetve a szülők további gyermekei nem lesznek SMA-sok, de ugyanúgy 50% eséllyel lehetnek tünetmentes hordozók.
Még ritkábban, kb. az esetek 1-2%-ában előfordulhat, hogy az egyik szülő vérmintájából nem mutatható ki az SMN1 génhiba, de a petesejtekben/spermiumokban mégis jelen van a mutáció. Ezt a mai klinikai gyakorlatban rutinszerűen nem tudjuk vizsgálni, ezért minden esetben (tehát a szülők hordozósági státuszától függetlenül) javasolt a testvérek szűrése, illetve a magzati diagnosztika (vagy az újszülött minél korábbi genetikai vizsgálata, ha a szülők a magzati mintavétellel járó kockázatot nem szeretnék vállalni).
Az SMN1 szomszédságában van egy másik, nagyon hasonló gén, az SMN2. Az erről keletkező fehérje rövidebb és kevésbé stabil, de képes részben kompenzálni az SMN1 hiányzó működését. Érdekesség, hogy az SMN2-ből nem feltétlenül csak két példányt hordozunk, hanem egy kromoszómán több másolat is lehet belőle. Az SMN2 másolatok száma (kópiaszáma), és ezáltal a róla keletkező SMN fehérje mennyisége emberről emberre változik; minél nagyobb az SMA-s beteg SMN2 kópiaszáma, annál enyhébbek lesznek várhatóan a tünetei.
Ritkább SMA formák:
1) X-hez kötött csecsemőkori SMA (XL-SMA):
AZ SMA ezen típusa leginkább az SMA 0 és SMA I. altípusokhoz hasonlít. Megszületés után észlelhető a csecsemőkön az izomhypotonia, hiányoznak a reflexek, az ízületi kontraktúrák gyakoriak a magzatkori mozgáshiány miatt (jellegzetesek az ujjak kontraktúrái), ritkábban veleszületett csonttörések is előfordulhatnak. Az izomgyengeség progresszív, de a korai mozgási mérföldköveket elérhetik a babák. Az értelmi és szociális fejlődés nem érintett. A legsúlyosabb következmény itt is a restriktív tüdőbetegség és a fokozott fertőzéshajlam. Az etetési nehézségek miatt többnyire szükség van gasztrotubus alkalmazására. Gerincferdülés előfordulhat. A prognózis rossz, kivételes esetekben élik meg az érintett gyermekek a kamaszkort.
Az XL-SMA-t az X kromoszómán található UBA1 gén betegségokozó eltérése okozza fiúkban. Az emberi nemi kromoszómákat X-szel és Y-nal jelöljük. A nőknek 2 db X kromoszómájuk van, így bennük az egyik gén hibáját a másik kromoszómán található ép génpéldány tudja kompenzálni. A nők tehát a betegség hordozói. A fiúkban egy X és egy Y kromoszóma van, így náluk a génhiba az UBA1 teljes funkciókiesését okozza. Egy hordozó nő minden gyermekének 50%-os valószínűséggel adhatja át a génhibát; a hibát öröklő lányai hordozók, fiai pedig betegek lesznek.
2) SMA, disztális, autoszomális recesszív / SMA respiratórikus disztresszel (SMARD1):
Fő tünetei megegyeznek az eddigiekkel – izomgyengeség, izomhypotonia, csökkent/hiányzó mélyreflexek, ízületi kontraktúrák. Fontos különbség, hogy az izomgyengeség a törzstől távolabbi, azaz a disztális izmokban jelenik meg először, tehát a láb és a vádli izmaiban. A felső végtagok később lesznek érintettek. A rekeszizom is érintett, mely nagyon hamar légzési elégtelenséghez vezet; az érintettek korán lélegeztetőgépre kerülnek. Prognózisa rossz, ritkán élik meg a 2 éves kort.
Az IGHMBP2 gén biallélikus mutációi okozzák a betegséget. Öröklődésmenete autoszomális recesszív, tehát szabályszerűségei megegyeznek az SMN1 génhibák által okozott SMA-nál leírtakkal.
3) GARS1 génhibák okozta csecsemőkori SMA:
Ebben a formában szintén az alsó végtag disztális izmai érintettek legkorábban és legsúlyosabban. Növekedési elmaradással jár, a mozgásfejlődés eleinte megtartott lehet, de később a gyermekek mozgása visszafejlődik. Járni általában már nem tanulnak meg. A hangszalagok gyengesége miatt gyenge sírás, halk beszédhang jellemző. Fő különlegessége, hogy sok betegben az érző idegek működése is károsodhat.
Ez a forma autoszomális dominánsan öröklődik, mely azt jelenti, hogy egyetlen hibás génpéldány elegendő a betegség kialakulásához, a másik példány nem tudja kompenzálni a kieső működést. Az esetek túlnyomó többségében a betegben újonnan kialakuló spontán mutációról van szó, a szülők nem hordozók, és így a testvérek nem veszélyeztetettek.
Mi a betegség kimenetele?
Az 5-ös kromoszómával összefüggő SMA esetében általánosságban elmondható, hogy minél későbbi életkorban jelentkeznek a tünetek és minél több a megmaradó SMN fehérje mennyisége, annál enyhébb a betegség lefolyása.
Ma már egyre többet tudunk a betegséget módosító genetikai tényezőkről, és egyre jobb terápiás és rehabilitációs lehetőségek állnak rendelkezésünkre. Ennek megfelelően már egyre kevésbé igaz az a történelmi tapasztalat, hogy az SMA-val diagnosztizált csecsemők ritkán élhetik meg a 2-3 éves kort. A várható élettartam és az életminőség megfelelő kezeléssel és következetes fejlesztésekkel javuló tendenciát mutat.
Hogyan kezelhető?
Betegségmódosító gyógyszeres kezelések:
1) Spinraza (nuszinerszen): Működési alapja, hogy az SMN2 génen hatva fokozza a jó funkciójú SMN fehérje termelődését. Az első SMA kezelésre befogadott gyógyszer. A gyógyszert a gerincvelői folyadékba kell beadni (intrathecalisan); az első 4 dózis a feltöltő dózis ezt kb. két hónap alatt kapja meg a beteg, majd 4 havonta kell ismételni a gyógyszerbeadást. A Spinraza az 5-ös kromoszóma által okozott SMA összes altípusa esetén alkalmazható. A klinikai kipróbálás idején azt tapasztalták, hogy a csecsemőkori kezdetű eseteknél is javította a túlélést és a motoros funkciókat. A későbbi kezdetű esetekben is lassítja a progressziót.
2) Zolgensma (onaszemnogene abeparvovec-xioi): Működési alapja, hogy úgynevezett vektor segítségével bejuttatják az SMN1 gént a beteg szervezetébe, ahol az az idegsejtekbe bejutva lehetővé teszi a SMN fehérje termelődését. A gyógyszert egyszer kell beadni a véráramba (intravénásan). Jelenleg két esetben engedélyezett az alkalmazása: 1) SMA I-gyel (genetikailag igazolt biallélikus SMN1 hiba!) diagnosztizált csecsemőkben/kisdedekben, vagy 2) olyan SMA-s betegekben, akiknek legfeljebb 3 SMN2 génpéldányuk van. Az 5-ös kromoszóma által okozott SMA összes altípusa esetén alkalmazható (max. 3 SMN2 kópia). A génterápiai hatása elméletben hosszútávú, ezért nem szükséges ismételni a gyógyszerbeadást; de fontos megemlíteni, hogy nincsenek még elég adat a Zolgensmával kapcsolatban, ezért a pontos hatástartam jelenleg még nem megítélhető (a jelen adatok alapján több min 5 év).
3) Evrysdi (risdiplam): Működési elve hasonló a Spinrazáéhoz, az SMN2 génről keletkező SMN fehérje mennyiségét növeli. Szájon át szedhető gyógyszer, 2 hónapos kor felett alkalmazható az 5-ös kromsoszóma által okozott SMA-ban.
Ezek a gyógyszerek Magyarországon egyedi méltányossági alapon elérhetőek a betegek számára.
Kiegészítő kezelési lehetőségek:
Kiemelten fontosak a gyógytorna és egyéb rehabilitációs lehetőségek, melyek segítségével jobb izomműködés biztosítható, illetve tartható fenn. A nyújtás segít megelőzni a mozgáskorlátozottsághoz vezető kontraktúrák kialakulását. Erre a célra számos ortopédiai nyújtóeszköz, ortézis is rendelkezésre áll.
Egyéb ortézisekkel, állítógépekkel, járássegítőkkel, elektromos kerekesszékekkel biztosítható a gyerekek mobilitása.
Nyelési, illetve beszédzavarok esetén logopédiai fejlesztés javasolt. Komolyabb étkezési akadályozottság esetén gasztrotubus beültetése segíthet, melyen keresztül egyenesen a beteg gyomrába adható a táplálék, így kikerülhetőek a nyelésben részt vevő izmok. A gasztrotubus nem zárja ki a szájon át történő evést, ízlelést, de elkerülhető vele az alultápláltság és ennek szövődményei.
Légzést segítő eszközök (pl. BiPAP) segíthetik a gyengült légzőizmok munkáját. Köhögtető gép (Cough assist) elősegíti a légutak tisztulását, ezáltal segít megelőzni a visszatérő/súlyos légúti fertőzéseket.
A gerincferdülés, illetve súlyosbodása lassítható fűzőkkel (korzett). Súlyosabb esetekben gerincegyenesítő műtéti beavatkozás merülhet fel. A súlyos gerincferdülés nem csak fájdalmas és kényelmetlen, hanem a légzést is gátolja, ezért fontos az időszerű beavatkozás!
Folyamatban lévő kutatások:
Izomműködés megőrzését/izomerő javítását célzó gyógyszerek: ezek nem az SMA kiváltó okára fejlesztett szerek, hanem az atrófia ellen ható tüneti terápiák. Várakozások szerint a génekre ható terápiákkal kombinációban még kedvezőbb hatást lehetne elérni.
- Reldesemtiv: amyotrófiás lateral sclerosisos (ALS) betegeknél 2021 augusztusában indult 3. fázisú klinikai kísérlet ezzel a szerrel. Hatásának lényege, hogy fokozza az izmok kontraktilitását (összehúzódási képességét), ezáltal pozitívan hat az izomerőre.
- Apitegromab: SMA 2. és 3. betegekkel 2. fázisú klinikai kísérlet zajlik. A gyógyszer egy antitest; hatása, hogy gátolja egy anyag – a myostatin - keletkezését, mely (természetes körülmények között is) az izomnövekedés ellen hat.
Újszülöttkori szűrés: Egyes országokban (pl. USA, Németország, Ausztrália) már zajlik az SMA újszülöttkori szűrése, melynek célja minden SMA-s eset időszerű felismerése, és a terápia elkezdése az súlyosabb izomsorvadás létrejötte előtt. Magyarorstágon még nem került be az SMA az újszülöttkori szűrőprogramba. További információ: https://smahun.hu/hasznos/SMA_ujszulottszures_tajekoztato.pdf
További információért látogass el…:
SMA Izomsorvadásos Betegek Magyarországi Egyesülete: https://smainfo.hu/
https://www.facebook.com/smahungary
https://smahun.hu/hasznos/SMA_ujszulottszures_tajekoztato.pdf
Források:
https://www.mda.org/disease/spinal-muscular-atrophy
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/
Készítette: dr. Legyel Anna
Lektorálta: dr. Szabó Léna
2022. február 25.