Egyre több szó esik szakmai körökben és médiafórumokon is az újszülöttszűrés lehetőségeiről.

Különösen az SMA kapcsán hallhattunk az elmúlt néhány évben az újszülöttszűrés előnyeiről, illetve arról, hogy egyre több európai országban és amerikai államban kerül bevezetésre az SMA-ra történő újszülöttszűrés. 

Ebben az írásban rövid történeti áttekintést adunk az újszülöttszűrésről, illetve az újszülöttszűrés egy igen merész modern megközelítését mutatjuk be, mely merőben új perspektívákat nyit minden érintett és az egész társadalom számára is.

Az újszülöttszűrés története az 1950-60-as évekre nyúlik vissza, amikor Dr. Robert Guthrie sok éven át tartó küzdelmének, kitartásának eredményeként bevezették a fenilketonúriára történő újszülöttszűrést az Egyesült Államokban. A tény, hogy Dr. Guthrie felismerte az újszülöttszűrésben rejlő egészségmentő lehetőséget, illetve hihetetlen kitartása a szakma ellenállásával szemben, részben személyes érintettségének tudható be. 

A fenilketonúriára való újszülöttszűrés anyagcseretermékek mérésén alapul. A lényege, hogy a kóros anyagcseretermék már újszülöttkorban jelen van és mérhető, amikor még a klinikai tünetek nem jelentkeztek és a károsító folyamatok nem indultak be. A kiszűrt gyermekeknél a megfelelő terápia mellett nem alakulnak ki a betegségre jellemző tünetek. 

Az újszülöttszűrő panel a fenilketonúria szűrés sikerének köszönhetően később folyamatosan bővült olyan súlyos veleszületett betegségekkel, melyeket anyagcseretermékeken (vagy egyéb, nem genetikai anyagon pl. hormonok, hemoglobin) keresztül lehet diagnosztizálni a tünetek megjelenése előtt.

Újabb áttörést jelentett a genetikai szűrés megjelenése a panelben, azaz az első olyan betegség – a súlyos kombinált immunhiány, a SCID – felvétele a panelbe, melyet az első szűrő lépés során is genetikai módszerrel, azaz az örökítőanyag vizsgálatával diagnosztizálnak. A SCID-et követte az SMA, így ma már számos országban erre a két betegségre is szűrnek a genetikai anyag alapján. Technikailag lehetséges volna további izombetegségeket és immunhiányt okozó betegségeket is felvenni a panelbe, mint pl. a Duchenne izomdisztrófia és az XLA (X-hez kötött agammaglobulinémia). 

Az újszülött korban megtörtént szűrések segítségével az újszülött irreverzibilis egészségkárosodása előzhető meg. SMA esetében számos tanulmány bizonyítja, hogy az újszülött korban, még tünetmentesen (aszimptomtatikusan) vagy nagyon enyhe tünetekkel (pauciszimptomatikusan) megkezdett kezelés segítségével a kezelt SMA-s gyermekek az egészségesnek megfelelő, vagy közel megfelelő motoros fejlődést mutatnak. Honlapunkon nemrég megjelent cikk is bemutatta annak a két, SMA-val született csecsemőnek a látványos sikertörténetét, akik életük 7. órájában, illetve 3. napján kapták meg első életmentő nuszinerszen kezelésüket. Óriási különbséget jelent tehát az idejekorán megkezdett beavatkozás, hiszen a kezelést tünetekkel megkezdő gyermekek – bár ők is hihetetlen szép mozgásfejlődést mutathatnak - , egészségesnek megfelelő állapotot sajnos az eddigi tapasztalat alapján nem tudnak elérni. (A médiában terjesztett hírekkel ellentétben a génterápia is csak akkor hoz normálisnak megfelelő mozgásfejlődést, ha még tünetmentes állapotban alkalmazzák.)

Az újszülöttszűrésben történt korszakalkotó sikerek ellenére egyre több klinikai szakember van azonban azon a véleményen, hogy ez a rendszer – bár korábban hatalmas előrelépést jelentett – ma már elavult. Egy nemrég megrendezett SMA újszülöttszűrésről szóló konferencián Dr. Monika Gos (Institute of Mother and Child, Varsó) a jelenlegi, kb. 30 betegséget felölelő újszülöttszűrő panelről elmarasztaló véleményt adott. De vajon miért? Ma már nagyon kitűnő minőségben áll rendelkezésre a teljes humán genom szekvenciája, és egyre több egyén szekvencia analízise révén egyre több jóindulatú és patogén genetikai variánst ismerünk meg és viszünk fel bioinformatikai adatbázisokba. Az emberi haploid (azaz egyszeres) genom mérete 3 milliárd bázispárnyi, azaz minden újszülött kétszer három miliárd bázispárnyi genetikai információt hordoz (egy anyai és egy apai változatot). Az ismert genetikai betegségek száma több mint 7000. Ha csak a jelenlegi panelben szereplő néhány betegségre szűrünk, akkor továbbra is elő fog fordulni az a tragikus helyzet, hogy klinikai tünetek alapján (akár több év alatt – az egyik legextrémebb publikált példa esetében 40 év alatt) jutnak el a szakemberek a diagnózisig olyan örökletes betegségek esetében, melyek korai felismerésével jelentősen javítani lehetne a páciens kilátásain. Közben a családban adott esetben további gyermekek születtek, akik ugyanebben a betegségben szenvednek, mivel a szülőknek a gyermekek vállalásakor még nem állt rendelkezésükre információ a saját hordozó státuszukról vagy az érintett gyermek pontos diagnózisáról. 

A jelenlegi újszülöttszűrés segítségével szintén nem kapunk semmilyen információt olyan genetikai variánsokról, melyek pl. gyógyszerre való érzékenységet kódolnak, vagy bizonyos, felnőttkorban megjelenő betegségek megjelenésére jelentenek magas, ám módosítható rizikót. 

Fontos megjegyezni, hogy egy nagyon kiterjesztett, genomikai újszülöttszűrés sem hoz 100 %-ban biztos eredményt. A genomikai újszülöttszűrés is csak a genetikai variánsok egy meghatározott csoportjára szűr, és természetesen az ezen kívül eső patogén genetikai variánsok nem kerülnek detektálásra, illetve, mint minden szűrővizsgálat, nem 100 % biztonsággal szűri ki a patogén variánsokat.

Teljes genom- vagy exomszekvenálást (azaz a teljes genetikai anyag szekvenciájának, illetve a fehérjéket kódoló rész szekveciájának elemzését) máris végeznek a klinikai gyakorlatban Angliában olyan újszülöttek és kisgyermekek esetében, akik súlyos, akut, klinikai tünetek alapján nem egyértelműen diagnosztizálható, de feltételezhetően genetikai betegséggel kerülnek újszülött vagy gyermek intenzív osztályra. Ilyenkor néhány napon belül elkészül a genetikai vizsgálat eredménye. 

Tünetmentes újszülöttek esetében kicsit más az adatelemzés. A teljes genom megszekvenálásából kapott összes adatot nem szabad és értelmetlen is a szülőpárra zúdítani. Az újszülött genomikai mintaprojektekben egy nagyon gondosan kiválasztott patogén variáns csoportra keresnek rá a genomi adathalmazban. Azaz voltaképpen hasonlóan működik egy genomikai újszülöttszűrés, mint a jelenleg elterjedt újszülöttszűrés, abból a szempontból, hogy itt is csak a genetikai variánsok egy bizonyos körére fókuszálnak, melyek jól ismert és leírt genetikai betegséget okoznak vagy rizikót jelentenek.  Döntő különbség azonban, hogy genomikai újszülöttszűrés segítségével a diagnosztizálható betegségek száma több ezer, szemben a néhány tucat jelenleg vizsgált betegséggel. További különbség, hogy a genomszekvencia egy személyes adatbázisba kerül, és így egy genetikai útlevelet is jelent a megszűrt csecsemő számára, melynek elemzéséhez az élete során bármikor vissza lehet térni.

Az USA-ban végzett úttörő Babyseq projekt során több száz újszülött teljes genom szekvencia analízisét végezték el. A projekt során megdöbbentő statisztikákkal szembesültek a szakemberek: az újszülöttek nem kevesebb, mint 11 %-ában volt jelen olyan patogén variáns, mely (gyakran súlyos) gyermekkori betegséget okoz. A kisbabák 88 %-a volt hordozója olyan recesszív betegségnek, mely a szüleik további gyermekvállalási terveit vagy a saját későbbi gyermekvállalásukat befolyásolhatja. Igen fontos eredmény továbbá, hogy a csecsemők 5 % hordozott olyan ismert, farmakogenomikai szempontból jelentős variánst, mely egyes gyógyszerek használata során fokozott rizikót (adott esetben életveszélyes komplikációt) okozhat számukra. 

Ha az előzetes hordozószűrés nélküli gyermekvállalást genetikai ruletthez hasonlítjuk, akkor ennek analógiájára számos gyógyszeres kezelést farmakológiai ruletthez kell hasonlítanunk, annak ismeretében, hogy legalább minden 20. ember esetében lehetnek jelen farmakogenomikai szempontból jelentős genetikai variánsok. A genomszekvenálás eredményeinek tehát igen fontos hatása van a leszűrt egyének későbbi gyógyszeres kezelése során, a genetikai betegségben érintett csecsemők korai (tünetmentes!) kezelésének lehetősége, illetve a leszűrt egyének és családjaik reprodukciós döntései szempontjából is.

A projekt óriási kihívásokat és lehetőségeket is rejt magában. A kihívások elsősorban abból erednek, hogy folyamatosan bővülő és változó genomikai ismereteink fényében meg kell állapítani azoknak a betegségeknek, patogén variánsoknak a listáját, amelyeket az adatelemzésbe érdemes belefoglalni (Hiszen olyan variánsokat etikailag nagyon problémás lenne belefoglalni, melyekről nem tudjuk pontosan, hogy valójában betegséget okoznak-e. Azonban bizonyos súlyos betegségek esetén indokolt lehet ez is, ilyenkor viszont az érintett szülőket is genetikai vizsgálatnak kell alávetni). Szintén meg kell teremteni az ilyen jellegű vizsgálatoknak a technológiai és humán erőforrás hátterét, hiszen az újszülöttek genomikai szűrése nyilvánvalóan több laboratóriumi, bioinformatikai munkát jelent, és természetesen nagyon fontos a genetikus, bioinformatikus szakemberek mellett a klinikai genetikus kollégák részvétele, akik a betegtanácsadást folytatják. Szintén érintettek azok a szakorvosok, akikhez a genetikai betegségre kiszűrt csecsemőt referálja a klinikai genetikus.

A kihívások ellenére, több országban folynak jelentős előkészületek: Angliában jelenleg pilot projekt kapcsán 200,000 újszülött esetében terveznek hasonló teljes genom szekvenciaanalízist, és az USA-ban is folyik hasonló újszülött genomikai projekt másutt is. Eddigi elemzések szerint az újszülött genomszekvenálás nem okoz számottevő pszichológiai problémát vagy a megszokott újszülöttszűréshez képest jelentősebb érzelmi stresszt a szülőknek. Hozzá kell tenni ehhez, hogy a genomikai újszülöttszűrés nem helyettesíti a jelenleg általánosan elterjedt újszülöttszűrést, hanem arra “opt-in” jelleggel épül rá, azaz plusz szolgáltatásként kapják a mintaprojektben részt vevő szülők, akik szeretnék megkapni ezt az információt, azaz akik önként csatlakoztak a mintaprojekthez. Természetesen előfordulhat, hogy pszichológiailag megterhelő olyan diagnózissal szembesülni újdonsült szülőként, mely pl. egy későbbi élet során jelentkező, enyhébb betegség és valóban ismertek is példák, ahol ez befolyásolta a szülő-gyermek kapcsolatot. Azonban egy súlyosan beteg gyermeknél adott esetben elmulasztott korai kezelés lehetősége vagy az ún. diagnosztikus odüsszeia (amikor hónapokon, éveken át járnak egy gyermekkel egyik vizsgálatról a másikra, míg végül megszületik a diagnózis) végigjárása szintén óriási stresszt és nagyon is valós egészségügyi és pszichológiai kárt okoznak. 

Jó hír, hogy egyre növekszik azoknak az öröklődő betegségeknek a száma, melyek kezelhetők, illetve ahol gyógyszeres kezelés nem is áll rendelkezésre, ott is pl. célzott diétás, fizioterápiás, azaz komplex gondozás segítségével sok esetben jelentősen javítható az életminőség és életkilátások, illetve adott esetben lehetőség van a genetikai diagnózis fényében klinikai kutatásba bekapcsolódni. Nem szabad elfelejteni azt sem, hogy a szülőpár további tervezett gyermekei szempontjából óriási jelentősége van egy korai genetikai diagnózisnak, bár természetesen a családtervezés fázisában a hordozószűrés tekinthető a legmegfelelőbb módszernek az ismert genetikai betegségek kiszűrésére.

Fontos tényező a döntéshozók szempontjából a költség-haszon arány is. Nos, e tekintetben is kedvezőnek bizonyult az eddigi elemzések alapján az újszülöttek genomszekvenálása. Hiszen igen tekintélyes egészségügyi költségek spórolhatók meg kezelhető genetikai betegségek korai felismerésével és kezelésével, illetve farmakogenomikai variánsok és az élet során később fellépő betegségek rizikójának idejekorán történő felismerésével. 

Az újszülöttek genomikai szűrése, bár hordoz technikai, etikai, szakmai kihívásokat, összességében azonban óriási lehetőséget és egészségügyi előnyt jelenthet az újszülöttek, családjaik, az egészségügy és az egész társadalom számára. Az újszülöttek genomikai szűrése, egy átfogó genetikai hordozószűréssel karöltve, egy átgondoltabb, egészségesebb jövőt, valódi személyre szabott orvoslást és a primer és szekunder prevenció (a tercier prevencióval szemben) lehetőségét hordozza valamennyi résztvevő számára.

Források

https://www.hrsa.gov/advisory-committees/heritable-disorders/ruspRUSP

https://www.screening-dgns.de/krankheiten.php

Barkai T, Somech R, Broides A, Gavrieli R, Wolach B, Marcus N, Hagin D, Stauber T. Late diagnosis of chronic granulomatous disease. Clin Exp Immunol. 2020 Sep;201(3):297-305. doi:10.1111/cei.13474. Epub 2020 Jul 13. PMID: 32506450; PMCID: PMC7419865.

Ceyhan-Birsoy, OzgeAgrawal, Pankaj B. et al.: Interpretation of Genomic Sequencing Results in Healthy and Ill Newborns: Results from the BabySeq Project. The American Journal of Human Genetics, Volume 104, Issue 1, 76 - 93

Levy HL. Robert Guthrie and the Trials and Tribulations of Newborn Screening. Int J Neonatal Screen. 2021 Jan 19;7(1):5. doi: 10.3390/ijns7010005. PMID: 33478143; PMCID: PMC7838808.

Williamson SL, Rasanayagam CN, Glover KJ, Baptista J, Naik S, Satodia P, Gowda H. Rapid exome sequencing: revolutionises the management of acutely unwell neonates. Eur J Pediatr. 2021 Dec;180(12):3587-3591. doi: 10.1007/s00431-021-04115-x. Epub 2021 Jun 18. PMID: 34143244; PMCID: PMC8212268.

https://www.youtube.com/watch?v=3w74YkKzPRUA

Készítette: dr. Szabó-Taylor Katalin