A neuromuszkuláris betegségek jelenleg gyógyíthatatlanok. A terápiás lehetőségek tüneti kezelésekből és kísérleti gyógyszerekből állnak, amelyek célja a tünetek késleltetése és enyhítése, és egyes esetekben sebészeti és fizikoterápiás beavatkozásokkal egészítik ki őket. E kielégítetlen orvosi igények kezelésére folyamatos kutatásokat végeznek új kezelések kifejlesztése érdekében, beleértve az orvosi kannabisszal, endokannabinoidokkal és a kannabimimetikus tulajdonságokkal rendelkező molekulákkal kapcsolatos vizsgálatokat. Az elmúlt évtizedekben számos preklinikai és klinikai vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy meghatározzák a kannabinoidok neuromuszkuláris betegségekben nyújtott lehetséges előnyeit.

Mit tudunk ezekről a hatóanyagokról?

A kannabinoidok vagy fitokannabinoidok kifejezések általában a kender (Cannabis sativa) növényben található kb. 120 vagy annál is több vegyületre utalnak. Közülük a Δ9-tetrahidrokannabinol (Δ9-THC vagy THC), a kannabidiol (CBD), a kannabikromén (CBC) és a kannabigerol (CBG) a legnagyobb mennyiségben előforduló vegyületek. A szervezetben számos különböző receptoron hatva fejtik ki hatásukat. A kannabisz pszichoaktív összetevője, a Δ9-THC például a CB1 és CB2 ún. kannabinoid receptorokon bekötve fejti ki hatását, míg a megegyező molekuláris képletű CBD teljesen más receptorokon hat. Ezek közül az ún. nem kannabinoid receptorok közül is számosat azonosítottak már a kutatók, azonban a fitokannabinoidok összetett farmakológiai tulajdonságai még mindig nem teljesen feltérképezettek, így továbbra vonzóak maradnak az új, gyógyíthatatlan betegségek elleni terápiák keresése során. A kannabinoidok jól ismert jótékony hatásain túl, amelyek enyhítik a kemoterápiával összefüggő hányingert és hányást, felhasználásuk kiterjedt más orvosi állapotok, például krónikus fájdalom, rák, szorongás, álmatlanság, epilepszia és sok más betegség kezelésére.

Az endokannabinoidok az emberi szervezetben termelődő molekulák, melyek a kannabinoid receptorokon keresztül hatva kulcsszerepet játszanak a központi idegrendszer működésében. Ezek a molekulák a posztszinaptikus membránból felszabadulnak, majd a preszinaptikus membrán CB1 receptoraihoz kötve, ún. retrográd jelátviteli úton keresztül képesek különböző neurotranszmitterek (például a glutamát, a GABA, az acetilkolin, a norepinefrin, a dopamin és a szerotonin) felszabadulását felszabadulását gátolni. Ez a mechanizmus kulcsfontosságú az olyan funkciók, mint az étkezés, szorongás, stressz, tanulás és emlékezet, addikciószerű viselkedés és a központi fájdalomérzés idegrendszeri szabályozásában. Ezen kívül számos kutatás igazolta az endokannabinoidok és hozzájuk kapcsolódó fehérjék jelenlétét a mozgást és motoros koordináció szabályozásában kulcsszerepet játszó agyi struktúrákban is.

Végül a kannabinoidok összetett világa számos szintetikus vegyületet is magába foglal, amelyeket azért állítanak elő, hogy utánozzák a Δ9-THC és/vagy az endokannabinoidok aktivitását, közvetlenül szabályozva a két kannabinoid receptort (CB1 és CB2). Emellett olyan mesterséges vegyületek is ismertek, melyek az endokannabinoidok termelődését illetve lebomlását képesek befolyásolni.

A következőkben ismertetjük a kannabinoidokkal a különböző neuromuszkuláris betegségek esetében végzett kutatásokat.

Amiotrófiás laterálszklerózis (ALS)

 Állatmodelleken végzett számos kísérlet alapján a kannabinoidok ígéretes terápiás szernek ígérkeznek, azonban az eddig elvégzett klinikai vizsgálatok egyelőre nem támasztották egyértelműen alá a szerek hatékonyságát ebben a betegségben.

(Megjegyzés: a preklinikai kutatások egyik célja, hogy feltérképezzék, hogy az egyes hatóanyagok pontosan milyen útvonalon, hogyan fejtik ki hatásukat az egyes szevezetekben. Ehhez validált állatmodelleket használnak, ami azt jelenti, hogy az állatok genetikai állományának specifikus módosításával kialakítják az adott betegséget annak szervezetében.)

Az első tanulmány, amely az ALS-ben a kannabinoidok terápiás potenciálját vizsgálta, Raman és munkatársai végezték 2004-ben. Azt találták, hogy a Δ9-THC-val történő kezelés egérmodellben megelőzte a motoros deficiteket és növelte a túlélést, akár a betegség kezdete előtt, akár utána alkalmazták. Egy évvel később Weydt és társai kimutatták, hogy a fitokannabinoid CBN (kannabinol) jelentős előnyökkel járt a betegség megjelenésének késleltetésében, bár nem hosszabbította meg azok túlélését. Ezekből az eredményekből kiindulva számos más tanulmány is készült, melyek kiemelték a CB2 receptorok szerepét az ALS előrehaladásában és súlyosságában. A legnagyobb előnyöket a gerincvelőben lévő asztrocitákban és a reaktív mikroglia sejtekben lévő CB2 receptorok aktiválásával lehet elérni.

Klinikai vizsgálatokból korlátozott adatok állnak rendelkezésre a kannabinoidok vagy szintetikus vegyületek ALS-ben mutatott előnyeiről.

• Weber és társai által végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat megállapította, hogy az orálisan beadott THC (5 mg) naponta kétszer nem volt hatásos a görcsök intenzitásának csökkentésében és a fasciculatio intenzitásának megelőzésében, és nem volt hatással az életminőségre, az alvásra, az étvágyra vagy a hangulatra sem.
• 2019-ben Riva és társai egy fázis 2-es vizsgálatot (CANALS) végeztek, amely előzetesen kedvező adatokat mutatott a Nabiximols (THC és CBD 1:1 arányban) hatékonyságáról és biztonságosságáról a spaszticitás csökkentésében.
• Egy nemrégiben készült tanulmányban Lacroix és társai arról számoltak be, hogy 28 ALS-beteg, akik kannabidiollal (CBD) olajjal és kannabisszal önmagukat kezelték, előnyöket tapasztaltak mind motoros (merevség, görcsök, fasciculatio), mind nem motoros (alvásminőség, fájdalom, érzelmi állapot, életminőség és depresszió) tünetek tekintetében.

Összességében, az állatmodellekből származó ígéretes eredmények ellenére nincs elegendő erős bizonyíték.

Szklerózis multiplex

Az orvosi kannabisz és a kannabinoidok alkalmazása a szklerózis multiplex (SM) kezelésében jelentős érdeklődést váltott ki, és az elmúlt húsz évben számos tanulmány jelent meg ebben a témában.

Az első bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a kannabinoidok enyhítik az SM tüneteit, 112 beteg felméréséből származtak, akik önkezelésként használták a kannabiszt, és a betegek több mint 90%-a számolt be pozitív hatásokról a spaszticitás, izomfájdalom, remegés és depresszió kezelésében.

Ezt követően hét klinikai vizsgálatot végeztek az 1980-as és 1990-es évek között Δ9-THC-vel. Egyéb klinikai vizsgálatokat is végeztek dronabinollal (kereskedelmi név: Marinol; szintetikus Δ9-THC), nabilonnal (kereskedelmi név: Cesamet; szintetikus Δ9-THC analóg) és nabiximolssal (kereskedelmi név: Sativex; 1:1 THC. Összefoglalva, a klinikai adatok ellentmondásosak, ami megnehezíti annak eldöntését, hogy a kannabisz és/vagy a Δ9-THC, akár CBD-vel, akár anélkül, milyen terápiás értékkel bír az SM-betegek esetében.

Charcot–Marie–Tooth- betegség (CMT)

2023-ban Canals és munkatársai egy 56 beteggel végzett felmérést publikáltak. A CMT altípusát ismerő résztvevők csoportjában (n = 33) 48,5%-nak volt az 1-es típusú CMT valamely formája, 27,3%-nak volt öröklődő neuropátia nyomásérzékenységgel (HNPP), 18,2%-nak 2-es típusú CMT, és 6,1%-nak 4-es típusú CMT. Ebben a felmérésben a CMT-s betegek jelentős fájdalomcsillapítást tapasztaltak az orvosi kannabisz használata után, és a többségük (több mint 90%) jelentős fájdalomcsökkenésről számolt be. Ezenkívül a többi gyógyszert is szedő betegek közül 10-ből 8 csökkentette vagy abbahagyta az opioidok használatát; 16-ból 11 csökkentette az altatók szedését; 12-ből 6 csökkentette a szorongáscsökkentők használatát; és 23-ból 11 csökkentette az antidepresszánsok szedését. Ezen kívül azonban jelenleg nincsenek további preklinikai vagy klinikai vizsgálatok, amelyek alátámasztanák ezeket az eredményeket.

Perifériás neuropátia

A fitokannabinoidok és endokannabinoidok a CB1 és CB2 receptorokon, és sok egyéb célponton keresztül hatva képesek szabályozni a fájdalomérzékenységet és a fájdalom továbbítását a központi és perifériás idegrendszerben egyaránt, így a fájdalommechanizmusokra gyakorolt összetett, többcélú farmakológiai tulajdonságaikat nagyszámú kutatásban vizsgálták, beleértve a perifériás neuropátiát érintő vizsgálatokat is.

• Wilsey és munkatársai 2008-ban egy kettős vak, placebo-kontrollos keresztvizsgálatot végeztek 38 betegen, akik közül 22 komplex regionális fájdalom szindrómában, 10 központi neuropátiás fájdalomban, 6 pedig perifériás neuropátiás fájdalomban szenvedett. A kutatók azt találták, hogy az alacsony, és magas dózisú Δ9-THC egyaránt hatékony volt a fájdalom intenzitásának csökkentésében, és csak a magasabb dózisoknál figyeltek meg minimális és jól tolerált pszichoaktív és kognitív hatásokat.
• Ellis és munkatársai azt találták, hogy a füstölt kannabisz jelentősen csökkentette a fájdalom intenzitását a HIV-vel társult disztális érzékszervi dominanciájú polyneuropathiában (DSPN) szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak fájdalomcsillapítókra.
• Ware és munkatársai egy kis vizsgálatot végeztek 21 poszttraumás vagy posztoperatív neuropátiás fájdalomban szenvedő beteg bevonásával. Négy csoportra osztották a betegeket, a csoportok 4 különböző dózisban használtak kannabiszt 14 napon át. Csak a legmagasabb Δ9-THC-tartalmú (9,4%) betegek számoltak be a fájdalomérzet és az elalvási idő jelentős csökkenéséről, azonban a kutatók szerint ez csak mérsékelt volt (a fájdalom csökkenése 0,7 volt a 6,1-ről 5,4-re egy 10 cm-es skálán). A mellékhatások közé tartozott a torok irritációja, égő érzés, fejfájás, szédülés és fáradtság, és egyes esetekben a magasabb Δ9-THC dózisok súlyosbították ezeket.
• Wilsey és munkatársai 2013-ban egy újabb kettős vak, placebo-kontrollos keresztvizsgálatot végeztek, amelyben 39 központi és perifériás neuropátiás fájdalomban szenvedő beteget vizsgáltak, akik nem reagáltak a hagyományos farmakoterápiákra. A szer mind alacsony, mind közepes dózisban alkalkmazva szignifikáns fájdalomcsökkenést eredményezett a placebóhoz képest.

Mindezek ellenére 2018-ban Stockings és munkatársai egy szisztematikus metaanalízis adatait közölték, amely 91 publikációból, 104 tanulmányból (n = 9958 résztvevő) készült, és arra a következtetésre jutottak, hogy a kannabinoidok hatékonysága krónikus, nem rákos fájdalmak esetén csak mérsékelt. Solmi és munkatársai pedig egy másik, 101 metaanalízist tartalmazó átfogó áttekintést, melyben megállapították, hogy meggyőző és egységes bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a kannabisz és a kannabinoidok (THC CBD-vel vagy anélkül) szintén hatékonyak lehetnek a krónikus fájdalom kezelésében különböző állapotokban, azonban óvatosságra van szükség, mivel kulcsfontosságú szempontokat, például a használt kannabisz típusát, a költséghatékonyságot és legfőképpen a hosszú távú terápiák káros hatásait ezen vizsgálatok jelentősen alulbecsülték.

Miaszténia grávisz

A kannabinoidok és endokannabinoidok fontos szerepet játszanak a neuromuszkuláris átvitel szabályozásában, melyet számos preklinikai vizsgálat igyekszik feltérképezni, klinikai vizsgálat ezidáig nem történt a témában.

Miaszténia grávisz vonatkozásában 2018-ban Morsch és munkatársai egérmodellen igazolták egy kannabinoid receptoron ható szer, a WIN 55212 hatását a neurotranszmisszió helyreállításában, ezen eredményeken kívül további tanulmányok még nem jelentek meg.

Izomdisztrófiák

Jelenleg nagyon kevés ismeret áll rendelkezésre a kannabisz és a kannabinoidok potenciális felhasználásáról a vázizom-disztrófiák kezelésében, tudásunk egyelőre csupán preklinikai vizsgálatokból származik.

Egérmodellben, és Duchenne-betegek izmaiból vett mintákban kimutatható, hogy az endokannabinoid rendszer felborul ebben a betegségben, ami leginkább a CB1 kannabinoid gén fokozott kifejeződését jelenti. A kutatások azt mutatják, hogy a fokozott CB1 receptor jelenlét a Duchenne-féle izomdisztrófiás betegek izmaiban nagy valószínűséggel gátolja a myoblastok (vagyis izom elődsejtek) érett izomsejekké való átalakulását, így negatívan befolyásolhatja a regenerációs folyamatot. Ezt a hipotézist támogatja az is, hogy Rimonabanttal kezelt egereknél nagyobb számú regenerált izomrost jelent meg, csökkent a szisztémás és szövet-specifikus gyulladásmarkerek expressziója, helyreállt az izomerő és a motoros aktivitás. A Rimonabant volt az első kannabinoid alapú gyógyszer, amelyet 2006-ban piacra dobtak az elhízás kezelésére, azonban súlyos pszichiátriai mellékhatásai miatt visszavonták. Érdemes megfontolni, hogy az izomdisztrófiákban történő „perifériás” használat esetlegesen kiküszöbölhetné a gyógyszer ezen mellékhatásait, egyúttal lehetőséget biztosítva annak újrafelhasználására a piacon, esetleg elkerülve az új gyógyszerfejlesztés hosszadalmas idejét.

Érdekes kutatási eredmény, hogy a Duchenne- modellként használt egerekben a magasabb keringő endokannabinoid szintek összefüggésbe hozhatók a bél baktériumflórájának felborulásával is, mégpedig azok a hasznos baktériumfajok tűntek el, amelyek rövid szénláncú zsírsavakat (acetátot, propionátot és butirátot) termelnek. Az egerek nátrium-butiráttal történő ellátása megakadályozta az endokannabinoidok túlzott CB1 receptorokon keresztüli jelzésével összefüggő gyulladást az izomsejtekben, és helyreállította az egerek motoros aktivitását is.

A fő fitokannabinoidok, köztük a CBD, a CBDV és a THCV szintén jelentős hatásokat mutattak. Egérmodellben a CBD és a CBDV elősegítette a myoblast sejtek myotubusokká való differenciálódását, emberi DMD-donoroktól származó myoblastok esetén THCV-vel is hasonló hatást figyeltek meg. Az egerek fitokannabinoidokkal való kezelése helyreállította a motoros aktivitást és csökkentette az izomgyulladást az állatokban.

Összességében elmondható, hogy:

A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a különböző koncentrációjú Δ9-THC-t tartalmazó kannabisz, valamint a Δ9-THC önálló alkalmazása CBD-vel vagy anélkül, eltérő mértékben hatékony a gyakori neuromuszkuláris betegségek tüneteinek enyhítésében. Ez az antioxidáns, gyulladáscsökkentő és neuroprotektív tulajdonságok széles skálájának köszönhető. Azonban a klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok sok esetben nem igazolják ezeket az eredményeket. Az alacsony dózisú THC, amelyet a legtöbb klinikai vizsgálatban alkalmaztak, általában biztonságosnak tekinthető a pszichiátriai és egyéb súlyos tünetek szempontjából, magasabb dózisoknál azonban jelentős kockázatot figyeltek meg a betegek végrehajtó funkcióira és motoros kontrolljára.

A hosszú távú kockázatokat gondosan figyelembe kell venni, különösen a legsebezhetőbb betegek, például serdülők vagy pszichiátriai vagy szívbetegséggel küzdők esetében. Emellett ajánlatos óvatosnak lenni, amikor a kannabiszt más gyógyszerekkel kombinálják.

Forrás: https://www.mdpi.com/1422-0067/25/1/238

Szerkesztette: dr. Hudák Mária Anna

2024. szeptember 09.