A nuszinerszen, az első gyógyszer, mely a gerincvelői izomsorvadás (SMA) oki kezelését szolgálja, már közel hat éve (2016 december 23-án engedélyezte az FDA) van piaci forgalomban, de klinikai kísérletek keretein belül ennél is régebb óta bizonyítja hatékonyságát és biztonságosságát. A nuszinerszen egy antiszenz oligonukleotid (ASO), mely az SMN2 gén működésének szabályozása által ér el emelkedett SMN fehérje koncentrációt. A jelenleg alkalmazott 12 mg-os dózist állatkísérletek és korai fázisú dóziskereső klinikai vizsgálatok alapján állapították meg. A kezelés hatékonyságát és biztonságosságát számos klinikai kísérlet és most már sok éves klinikai gyakorlati tapasztalat támasztja alá. 

A kezelést tünetmentesen elkezdő csecsemők (akiket újszülöttszűrés keretein belül diagnosztizálnak) jó része tünetmentes marad, és a motoros mérföldköveket sokan a normál időablakon belül érik el (amint a Nurture kísérlet eredményei mutatják). A két SMN2 kópiával rendelkezők azonban gyakran már pauciszimptomatikusan (azaz minimális tünetekkel) jönnek a világra, az ő esetükben nem mindig sikerül elérni a tünetmentességet még a kezelés azonnali megkezdésével sem. Akik pedig tünetekkel terhelten kezdték meg a kezelést, jól tudják, hogy a már kialakult tünetek csak részben visszafordíthatók (ez mindegyik SMA terápiára igaz, a tüneteket teljesen meggyógyító orvosság nem létezik, a közhiedelemmel ellentétben a génterápia sem ilyen). 

Jogosan merül fel a kérdés, hogy vajon nagyobb dózisú gyógyszer még magasabb terápiás haszonnal járhat-e. Ezt a kérdést vizsgálja a három részből álló Devote tanulmány. A kisebb nuszinerszen dózisok (6 és 12 mg) adása kapcsán gyűjtött laboratóriumi adatok alapján végzett farmakodinamikai, farmakokinetikai modellezés szerint az emelt dózisú nuszinerszen mellett kb. 2.4-szer magasabb nuszinerszen koncentráció érhető el a cerebrospinális folyadékban (ez a kezelt páciens életkorától és testsúlyától nagyban független), mint a jelenlegi, 12 mg-os dózis mellett. Szintén korábbi adatokra támaszkodó statisztikai kalkuláció szerint ez várhatóan jól mérhetően nagyobb fokú motoros fejlődést eredményez, mint a jelenleg használt, egyébként szintén hatékony és biztonságos nuszinerszen adag. 

A Devote kísérlet során kizárólag SMA pácienseket vizsgálnak (azaz nincsenek egészséges kísérleti alanyok), és minden résztvevőt kezelnek nuszinerszennel, az összehasonlítást a standard nuszinerszen dózist kapó és az emelt dózist kapó betegek között végzik. A Devote kísérlet első részében a magasabb, 28 mg-os nusinersen dózis biztonságosságát vizsgálták erősebb, azaz 2-es és 3-as típusú SMA pácienseken. Az eddig közölt adatok alapján nem merült fel aggály az emelt dózis biztonságosságával kapcsolatban. Nagyon fontos eredmény, hogy sem a vérlemezkékre (azaz a véralvadási funkcióra), sem a vesefunkcióra nem volt kedvezőtlen hatással a magasabb nusinersen dózis. Más ASO-k kapcsán ezek a jellemzően előforduló mellékhatások, azonban mivel a nusinersent nem izomba, bőr alá vagy intravénásan (azaz nem a periférián) adják be, hanem közvetlenül a cerebrospinális folyadékba juttatják be, eleve kisebb mennyiségben kerül ki a test többi részére, így a mellékhatás profilja is lényegesen kedvezőbb, mint a periférián adott ASO gyógyszereké. A Devote tanulmány „B” és „C” részei korábban nem kezelt, illetve korábban a jelenleg befogadott 12 mg-os nusinersen adaggal kezelt SMA pácienseket vizsgál 50 mg feltöltő, majd 28 mg fenntartó nusinersen adagokkal. A „B” és „C” kísérletek jelenleg számos európai és USA-beli centrumban zajlanak, több helyen még aktívan toboroznak. A tanulmány várhatóan legkorábban 2023 nyarán zárul, ami után a végleges eredmények értékelhetőek lesznek.

Annyi bizonyos, hogy a várható magasabb dózisú nusinersen kezelés is, mint az összes többi SMA kezelés, akkor lesz a leghatékonyabb, ha születés után azonnal el tudják kezdeni az érintett csecsemők. Ez azonban kizárólag akkor történhet meg, ha újszülöttszűrő program is indul az országban.  

https://www.neurologylive.com/view/nusinersen-safety-demonstrated-devote-phase-2-3-sma

Finkel, R.S., Ryan, M.M., Pascual Pascual, S.I., Day, J.W., Mercuri, E., De Vivo, D.C., Foster, R., Montes, J., Gurgel-Giannetti, J., MacCannell, D. and Berger, Z. (2022), Scientific rationale for a higher dose of nusinersen. Ann Clin Transl Neurol. https://doi.org/10.1002/acn3.51562

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04089566

https://www.youtube.com/watch?v=ewOxCOxESNw

https://www.curesma.org/biogen-devote-study-update-dec20/

https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/new-results-landmark-nurture-study-show-pre-symptomatic-sma

Szerző: dr. Szabó-Taylor Katalin