A randomizált, kettős vak, placebo kontrollált kutatások mára az evidencia alapú orvoslás alapját képezik. Ha egy gyógyszernél meg akarjuk vizsgálni, hogy tényleg hatékony-e, az ilyen típusú vizsgálatnál a beválasztott páciensek egy véletlenszerűen kiválasztott része placebót kap, a többiek a vizsgálni kívánt gyógyszert. A kettős vak kifejezés arra utal, hogy sem a páciensek, sem a vizsgálatban résztvevő szakemberek nem tudják, ki mit kap. John R. Bach 2020-as cikke az ilyen típusú vizsgálatok létjogosultságát vizsgálja, ennek rövid összefoglalója az alábbiakban olvasható.

A placebo-effektusnak jelentős, sőt egyre növekvő hatása van a klinikai kutatások végkimenetelére, és ez a neuromuszkuláris betegségekkel kapcsolatos vizsgálatokban is számottevő. Példaként a cikk a Nuszinerszen CHERISH study esetében SMA 2 és 3 betegeknél megjelenő átmeneti placebo-hatást említi, illetve olyan vizsgálatot is említ, ahol a placebo kontrollos csoportban is nőtt a betegek izomereje. A probléma az, hogy a pozitív placebo-hatást és a gyógyszerek valódi hatását egyre nehezebb elkülöníteni, ez különösen igaz pl. szubjektív változóknál. A neuromuszkuláris betegségeknél pedig, ahol kuratív gyógymód egyelőre nem áll rendelkezésre, nem csak etikai és logisztikai gondot okozhat a placebo kontrollhoz való görcsös ragaszkodás, hanem a kutatásokat is jelentősen megdrágítja.

A randomizált, kettős vak placebo kontrollált vizsgálatok alkalmasak arra, hogy viszonylag kisebb, de statisztikailag szignifikáns előnyöket mutassunk ki, pl. a progresszió enyhe lassulását, vagy hogy egy új gyógyszer van-e legalább olyan jó, mint a már rendelkezésre álló hasonló szerek. Ezeknek gyakran valódi klinikai előnye nincs is, ezzel szemben nagy betegszámot követelnek meg a statisztikailag releváns vizsgálat eléréséhez. Ennek eredményeként az új gyógyszerek jóváhagyásának átlagos költsége, amely 1970-ben 70 millió USD volt, 2013-ra 2,4 milliárd USD-ra emelkedett, és évente 8,5%-kal nő. A megfelelő számú páciens elérése neuromuszkuláris betegségek esetén pedig különösen nehéz és költséges, sőt károsan késleltetheti a kezelést is. Ez pedig hatalmas probléma, hiszen pl. a jelenleg is használt betegségmódosító terápiáknak annál kedvezőbb a hatása, minél korábban kapja meg a beteg, SMA esetén például lehetőleg szinte rögtön már születés után.

A neuromuszkuláris betegségek legtöbbje progresszív betegség, azonban pl. Duchenne-féle izomdisztrófiában megfigyelhető egy átmeneti stabil időszak (plató), amit gyors romlás követ. A Duchenne-nel kapcsolatos vizsgálatokat tipikusan úgy határozzák meg, hogy 4 éves kor feletti betegek vesznek részt benne, ez magában foglal olyanokat, akik még a plató előtti állapotban vannak, valamint olyanokat, akik már ezután vannak. Emiatt statisztikailag csak úgy lehet érvényes következtetést levonni, ha nagyon nagy betegpopulációt vizsgálunk, ez pedig időigényes feladat. A szerző úgy érvel, hogy bármilyen javulás, amit a plató fázis után észlelünk pozitív gyógyszerhatásként lenne értelmezhető. Így arra kellene törekedni, hogy a kutatásban részt vevő érintetteknél meghatározzuk, hogy a plató előtt, vagy utáni állapotban vannak-e. A cikk álláspontja szerint bármely gyógyszer, amely nem képes valódi javulást elérni erő és/vagy a funkció tekintetében a plató után, csak a romlás enyhe csökkenését, amelynek kimutatásához drága statisztikai elemzés szükséges, nem éri meg a több százezer dolláros költséget.

A motoneuron betegségek esetén a betegséglefolyás rendkívül változó, és átmeneti javulásokkal tarkított, ezekről a javulásokról pedig rendkívül nehéz megállapítani egy kutatásban, hogy valóban gyógyszerhatás-e vagy csupán a betegség velejárója. A szerző szerint a randomizált kettős vak placebo kontrollált vizsgálatok költségei túl magasak ahhoz, hogy az egyértelmű javulások vagy gyógyulások helyett, kis statisztikai előnyöket mutassanak ki. Erre példaként az ALS terápiaként ismert Radicava nevű gyógyszer évi 150 000 USD-os árát hozza fel. Statisztikailag a funkcióromlást egyharmadával csökkenti, azonban egy olyan betegségben, ahol egyébként is vannak spontán javulások, szerinte megkérdőjelezhető, hogy ez valóban gyógyszerhatás-e.

Korábban az orvosi tudás jelentős része megfigyelési tanulmányokból származott. A penicillint, a tuberkulózis esetében a streptomycint például sosem vetették alá randomizált kettős vak placebo kontrollált vizsgálatnak, ahogyan a veseátültetés, a csípőprotézis és az invazív gépi lélegeztetés sem.  Az ilyen típusú vizsgálatokhoz való ragaszkodás a szerző véleménye alapján talán az olyan múltbeli visszaélésekre adott túlzott kompenzáció, amikor izomdisztrófia elleni gyógyszerként a strychnint, az elektromos ingerlést, sőt, halolajat is próbálták hatásosnak beállítani.

Napjainkban számos eset van, amikor olyan kutatásokat, amik „csupán” megfigyelésen alapuló, vagy esetleíró vizsgálatok, és nem egy kontrollcsoporthoz viszonyítanak (pl. azért mert a kontrollcsoport felállítása nehézkes vagy nem lehetséges) egyszerűen figyelmen kívül hagy a szakmai bírálat. Erre példaként a cikk azt az áttekintő tanulmányt hozza fel, amikor 2017-ben Rose és munkatársai 2686 citációt néztek át. Ezek közül kizárták az összes megfigyelésen alapuló cikket, és mindössze két, kis létszámú kontrollált study alapján vonták le a következtetést a MIE (mechanikus inszuffláció és exszuffláció) használatáról, hogy nincs kellő evidencia a hatásosságára. A többi nem randomizált kutatásról úgy vélekedtek, hogy „nagyon alacsony evidenciaszintű” a „szokásos egyértelmű okok miatt”. Pedig az ilyen esetleíró cikkek között található olyan, amelyben 0 vitálkapacitással rendelkező, működő légzési izommal nem rendelkező betegnél végrehajtott sikeres extubációt ír le. Ezt pedig NVS (nem ivazív légzéstámogatás) és MIE révén jöhetett létre, de ezt, mivel csak megfigyelésen alapszik, nem tartották kellő bizonyító erejűnek.

Egy kezeletlen SMA 1-es beteg nem éli meg a 18 hónapos kort, nem lesz képes önállóan ülni, a vitálkapacitása nem fogja meghaladni a 300 ml-t. A szerző álláspontja szerint, ha egy ilyen beteg MIE és NVS segítségével több, mint 25 évig képes túlélni, akkor placebo kontrollált vizsgálat nélkül is világos, hogy hatásos kezelésről beszélünk. Vagy ha egy ilyen beteg egy terápia mellett mégis képes lesz önállóan ülni, az a terápia hatásos, és nincs szükség placebo kontrollra, hogy ez nyilvánvalóvá váljon.

Összefoglalásként a cikk kiemeli, hogy ritka betegségek esetén, ahol nehéz, időigényes és drága alanyokat gyűjteni a placebo kontrollált vizsgálatokhoz, ráadásul a kimenetelt jelentősen befolyásolja az, hogy a terápiát a lehető legkorábbi időpontban megkezdjük, a placebo használata káros lehet, és csak a terápia megkezdését hátráltatja. Hiszen a valóban hatékony terápiák eredményessége egyértelműen látható a természetes lefolyással való összehasonlítással. Továbbá a placebo kontrollált vizsgálatok során is lehet szignifikánsnak mérni klinikailag nem releváns javulásokat, ezáltal extrém költségek árán nem feltétlenül hatásos készítményt hatásosnak láttatni. A kisebb, kontrollált studyk jelentőségét a gyógyszerbiztonsági vizsgálatoknál látja igazoltnak.

Forrás: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14737175.2020.1834854

Készítette: dr. Hudák Mária Anna

Lektorálta: Dr. Szabó Léna