A centronukleáris miopátiák egy olyan betegségcsoport, amelyek közös jellemzője, hogy az izom anormális szerkezetű, a sejtmagok nem az izomrostok szélén, hanem közepén foglalnak helyet. A miotubuláris miopátia (MTMX) a betegségcsoport leggyakoribb, többnyire súlyos lefolyású formája. A közelmúltig csupán tüneti kezeléssel, komplex gondozással ellátható betegség horizontján most új lehetőségek tűntek fel. Folynak fejlesztések klasszikus génterápiával, antiszenz oligonukleotiddal, illetve re-allokált gyógyszerrel is. Az alábbiakban ezeket a fejlesztéseket foglaljuk össze.

Az Astellas ASPIRO nevű, adeno-asszociált vírus (AAV8) alapú génterápiát vizsgáló klinikai kísérlete, mely a hiányzó miotubularin gént viszi be in vivo a szervezetbe, 2018-ban kezdődött. Eddig öszesen 24 páciens kapta meg világszerte a gyógyszert, és nagy részüknél drámai állapotjavulás következett be. A kísérletet azonban beárnyékolja, hogy négy résztvevő kisgyermeknél halálos kimenetelű, szepszissel, gyomor-bélrendszeri vérzéssel jelentkező májelégtelenség alakult ki a kezelés utáni 3-4 héten belül. A kezelés első három áldozata a nagyobbik kísérleti dózist kapta a gyógyszerből, azonban az utolsó elhunyt gyermek a gyógyszer azon alacsonyabb dózisát kapta meg, amelyet a kezdeti három halálesetet követő kísérleti szünetben állapítottak meg és biztonságosnak véltek. Jelenleg a kísérlet ismét szünetel, bár a fejlesztő cég továbbra is kitart álláspontja mellett, mely szerint a gyógyszer a későbbiekben biztonsággal használható lesz. Valamennyi elhunyt kisgyermeknél volt előzetes májprobléma, ez azonban általában jellemző az MTMX-val élő gyermekekre, és a kísérletben részt vevőknél nem voltak olyan mértékben emelkedettek a májenzim értékek, mely kizárta volna őket a kísérletből. Mindegyik elhunyt gyermekre igaz, hogy a kísérletben részt vevő idősebb, magasabb testsúlyú gyermekek közül kerültek ki.

Bár az ASPIRO kísérlet során bekövetkezett halálesetek aránya igen magas, a májkárosodás jelensége sajnos nem szokatlan esemény AAV vírus vektor alapú génterápiák esetében, és halálos kimenetelű májkárosodással, illetve a kapillárisok trombózisával járó esetek mind a hemofíliák, mind az SMA kezelését szolgáló génterápiás fejlesztések során bekövetkeztek. A jelenleg használt AAV vektorok ugyanis elsősorban a májban halmozódnak fel (még akkor is, ha egyéb szervekbe, pl a központi idegrendszerbe, irányuló tropizmusuk is van), így itt okozzák a legerősebb gyulladásos reakciót. A hemofíliák és SMA esetében a célszervek a máj, illetve a központi idegrendszer. Azonban izom eredetű neuromuszkuláris betegségeknél, mint a centronukleáris miopátiák, azzal a további problémával szembesülünk, hogy az izom a test teljes tömegének hatalmas részét, átlag 40 %-át adja (bár ez izombetegeknél természetesen ennél csekélyebb arány, de még mindig óriási célszervet jelent). Így ahhoz, hogy az izomszövetet terápiásan hatékony mennyiségű vírusvektor érje el, óriási dózisokat kell alkalmazni, ami viszont fokozott toxicitást jelent a májnak. Többek között ez magyarázza az Astellas cég AT132 génterápiája során bekövetkezett nagy számú tragikus halálesetet.

Örvendetes és ígéretes fejlemény azonban, hogy a massachussetsi Broad Institute kutatói nemrégiben egy olyan módosított AAV vektort fejlesztettek ki, mely kimondottan az izomsejtekbe juttatja genetikai tartalmát. Ez a Myo-AAV-nek nevezett, laboratóriumban előállított AAV változat sokkal biztonságosabban, hatékonyabban és szelektívebben tud az izomszövetbe juttatni nukleotidszekvenciákat vagy akár a genetikai anyag módosítását szolgáló CRISPR/Cas9 elemeit, mint a jelenleg használt AAV vektorok, melyek kapszid struktúrája természetesen is előfordul. Szelektivitása miatt a májban alig halmozódik fel. Hatékony izomba kerülése miatt pedig század annyit, vagy kevesebbet is elég felhasználni génterápiás beavatkozásnál, mint a hagyományos, jelenleg használt AAV vektorokból, mely tovább fokozza biztonságosságát. Mind egérben és majmokon, mind emberi izomsejteken végzett kísérletek során hatékonynak bizonyult, mindeddig a Duchenne izomdisztrófia és a miotubuláris miopátia állatmodelljein tesztelték. A kifejlesztő kutatócsoport vezetőjét elsősorban az motiválta a tíz évig tartó fejlesztés során, hogy saját édesapja is genetikai eredetű izombetegségben szenvedett. A Myo-AAV sok izombeteg páciensnek és családjaiknak ad reményt jövőbeni, hatékonyabb és biztonságosabb génterápiák kilátásba helyezése által. (A vezető kutatóval készült interjú megtekinthető: https://youtu.be/3OAKH-R1uSs ).

Szintén folynak kísérletek egy másik gyógyszercsoporttal, a kevesebb média figyelmet kapó, ugyanakkor nagyon is sok lehetőséget rejtő antiszenz oligonukleotidokkal. Jelenleg a Dynacure nevű cég vizsgálja a DYN101 nevű kísérleti ASO-t. A DYN101 a dinamin 2 fehérjére hat, annak mennyiségét csökkenti a szervezetben. Az X-hez kapcsolt miotubuláris miopátia (MTMX) esetében a dinamin 2 betegségmódosító tényező, míg az autoszomális domináns centronukleáris miopátia (ADCNM) esetében a dinamin 2 mutációja (patogén variánsa) a betegséget okozó tényező.

A Dynacure DYN101 terápiája jelenleg 1/2 klinikai fázisban van (Unite-CNM), melyben összesen 18, 16 év feletti résztvevőt terveznek. A résztvevők fele MTMX-ben, másik fele ADCNM-ben szenved, azonban nem súlyos, hanem enyhe vagy közepes lefolyású betegségben. Ez a klinikai kísérlet, mely során 2021-ben kapta meg az első páciens a DYN101-et, az Ionissal (az SMA kezelésére szolgáló Nusinersen kifejlesztése mögött álló cég) kollaborációban folyik. A kísérlet elsődleges célja a gyógyszer biztonságosságának és farmakokinetikájának a vizsgálata, az optimális dózis megállapítása későbbi kísérletekhez. Szintén vizsgálják természetesen a légzési és izomfunkcióra gyakorolt hatékonyságát is. 2022 második felére várhatók az első eredmények. Az előzetes eredmények függvényében indulhatnak majd a kiterjedtebb, 2/3 fázisú, kisebb gyermekeket is befogadó klinikai vizsgálatok.

A Unite-CNM páciensei a tervek szerint elsősorban a 2016 óta folyó „natural history study”-ból lettek/lesznek átvezetve a Unite-CNM tanulmányba. A betegség természetes lefolyását vizsgáló tanulmányok rendkívül fontosak, hiszen ezek segítenek annak megállapításában, hogy egy adott kísérleti gyógyszer hatékony-e. A Nusinersen korai klinikai vizsgálatainál az SMA esetében például igen komoly problémát és etikai dilemmát is felvetett, hogy nem álltak rendelkezésre megfelelően lefolytatott természetes betegséglefolyást statisztikailag elemző klinikai vizsgálatok (betegségleírások persze bőségesen álltak rendelkezésre, de a statisztikailag nehezen értékelhető, nem konzisztens adatokkal nehéz klinikai kísérletek során dolgozni).

A génterápiánál és ASO-knál olcsóbb és gyorsabb terápiás lehetőséget jelenthetnek a re-allokált gyógyszerek, azaz olyan gyógyszerek, melyek más betegségek kezeléséből már jól ismertek, és használatuk jótékony lehet újabb területeken is. A Tamoxifennel folytatott TAM4MTM klinikai vizsgálat idén, a Ritka Betegségek Világnapján, február 28-án kezdődött meg az Egyesült Királyságban. A kísérlet során 16, 2-18 év közötti, MTMX-val élő gyermek kap tamoxifent vagy placebót hat hónapig, majd egy három hónapos szünetet követően további hat hónapra megcserélik a kezelt és placebo csoportot, azaz az addig tamoxifent kapók kapják a placebót, és fordítva. A Tamoxifen jól ismert, bevált mellrák gyógyszer, mely az ösztrogén receptoron keresztül hat, ám emellett a dinamin 2 fehérje szintjére is hatással van, azt csökkenti. Mivel a gyógyszer, illetve biztonságossági profilja is jól ismert, ezért amennyiben hatékonynak bizonyul, gyorsabban és olcsóbban kerülhet befogadásra, illetve a piacra, mint a fentebb bemutatott újonnan fejlesztett gyógyszerek. Így akár kiegészítő, akár egyedüli kezelésként is szolgálhat majd MTMX-val élő egyéneknél.

(Off-label szintén használják az acetil-kolin észteráz inhibitor piridosztigmint is, mely jótékony hatású lehet számos neuromuszkuláris betegségnél.)

Mindezen új irányok remélhetőleg javítják majd a centronukleáris miopátiákkal élők esélyeit és életminőségét.

Források

Gómez-Oca, Raquel, Belinda S. Cowling, and Jocelyn Laporte. 2021. "Common Pathogenic Mechanisms in Centronuclear and Myotubular Myopathies and Latest Treatment Advances" International Journal of Molecular Sciences 22, no. 21: 11377. https://doi.org/10.3390/ijms222111377

Lawlor, Michael W., James J. Dowling: X-linked myotubular myopathy. Neuromuscular Disorders, Volume 31, Issue 10, 1004 – 1012. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960896621006052

Tabebordbar, Mohammadsharif et al.: Directed evolution of a family of AAV capsid variants enabling potent muscle-directed gene delivery across species. Cell, Volume 184, Issue 19, 4919 - 4938.e22. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.028

https://www.biospace.com/article/patient-dies-following-treatment-with-astellas-pharma-s-experimental-gene-therapy/

https://www.broadinstitute.org/news/new-gene-delivery-vehicle-could-make-gene-therapy-muscle-diseases-safer-and-more-effective

https://www.dynacure.com/wp-content/uploads/2021/12/DYNFAQ2H2021DraftNov2021FINAL.pdf

https://www.lifearc.org/wp-content/uploads/2021/06/LifeArc-Repurposing-digital_FINAL.pdf

https://myotubulartrust.org/see-the-presentations-from-our-scientific-webinar-27th-november/

https://myotubulartrust.org/tamoxifen-clinical-trial-for-x-linked-myotubular-myopathy-is-given-the-green-light-by-uk-regulator/

Írta: dr. Szabó-Taylor Katalin